第七章抗肿瘤药要点.ppt

第七章 抗 肿 瘤 药 Antineoplastic Agents 第一节：概述 （Introduction） 癌症—恶性肿瘤，由癌细胞引起：源于宿主细胞，却脱离了正常细胞受到的调控装置的“束缚”，所以癌细胞也可称为“恶性变”的宿主细胞 癌细胞 正常细胞 非控制的增殖 受控 具有浸润性 空间关系一直维持恒定 具有转移性 不存在 癌（carcinoma): 由上皮组织所引起的恶性肿瘤，与皮肤、神经组织及消化道组织有关。 肉瘤（Sarcoma): 由中胚组织所引起的恶性肿瘤，中胚组织与骨、肌肉、软骨及有关组织的形成有关。 母细胞瘤（Blastoma): 来自胚胎细胞、神经细胞和未成熟组织的 恶性肿瘤，如肾母细胞瘤，神经母细胞瘤，肌母细胞瘤。 白血病（Leukemia): 骨髓或其它造血组织中，任一系列白细胞及其幼稚细胞呈肿瘤性异常增生，使正常血细胞生成减少。 肿 瘤 的 分 类 *严重威胁人类健康的常见病和多发病 * 死亡率高 What Causes Cancer? Cancer Prevention 1 in 3 cancer cases are preventable Cancer prevention advice: Avoid tobacco smoke Protect your skin Have a healthy diet Exercise regularly Don’t overindulge in alcohol Early detection programmes Be aware of possible cancer warning signs 作用于不同时期的药物 基础研究推动药物的发展 对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展 提供新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究 细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供依据 如：Herceptin,单抗药物，乳腺癌； Gleevec(甲磺酸伊马替尼)，慢性粒细胞白血病的治疗 白血病疫苗等的研制 抗肿瘤药物的分类（靶点） 直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物 干扰DNA和核酸合成的药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 -周期特异性药物 -周期非特异性药物 烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂 抗代谢药物 抗肿瘤药分类-(作用原理和来源) ??? 烷化剂、 ??? 抗代谢药物、 ??? 抗肿瘤抗生素、 ??? 抗肿瘤植物药有效成分、 ??? 抗肿瘤金属化合物 等 烷化剂(Alkylating Agents) 定义 在体内能形成离子、缺电子活性中间体 或其他活性亲电基团 的化合物 作用于生物大分子（DNA,RNA,酶等)等上含有丰富电子的基团（氨基、羟基、羧基等） 发生共价键结合，使生物大分子丧失活性或断裂 烷化剂(Alkylating Agents) X 烷化剂的毒副作用 属于细胞毒类药物 细胞毒作用 迅速分裂中恶性细胞 占优势 对增生较快的正常细胞，也有抑制作用 骨髓、肠上皮、毛发、生殖细胞 选择性差，毒性严重 严重的毒副作用 如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等 烷化剂的分类 盐酸氮芥　 Chlormethine Hydrochloride Mechlorethamine 氮芥类--发现-芥子气 硫芥（Sulfur Mustard ,芥子气）WWI 毒气 硫 芥 1919年时发现它能引起白血球减少 烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 缺点: 毒性大，不可能药用 1946: 发现硫芥衍生物-氮芥 能减少大鼠肿瘤的生长 1949: 盐酸氮芥，FDA批准用于临床 氮芥 Nitrogen Mustard Mechlorethamine Hydrochloride Mustine 载体部分 烷化剂部分 结构特点 作用机制 乙撑亚胺离子 鸟嘌啉 DNA半保留复制 氮芥--缺点 只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 毒性大 （特别是对造血器官） 结构改造 氮芥为先导化合物 降低其毒性的作用 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 乙撑亚胺离子 关键是选择性的问题 理想药物 药物与肿瘤细胞结合而不与正常细胞作用 通过改变载体部分 不仅影响氮芥药物的化学与生物学性质 同时赋予不同的药代动力学性质 结构改造—改变R基团 芳香氮芥 芳香环取代结构中的脂肪烃甲基 作用机制发生变化 SN1 临床用途 治疗慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、卵巢癌 构效关系 羧基和苯环之间碳原子数为3