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奥美拉唑合成药物的制备 奥美拉唑物发展史 奥美拉唑上市以来.质子泵抑制剂己成为胃酸相关性疾病治疗的临床应用广泛,疗效最好的药物.消化性 溃疡病的治愈率也提高了近20%吒 I研究发展史 1973年C叽唧等证实在壁细胞微粒体内存在H吖KLAlP 酶,即质子泵(Proton Pump).当时认为味唑环结构对Ⅱ爰体拮 抗作用是必须的.但研究发现某些含昧唑环的化台物强烈抑制 胃酸分泌又不具有H2受体拮抗作用.而是对H/K-ATP酶起抑制 时.每7扣96小时所有质子泵要更新一遍. Ⅲ吸收人血后.进入到壁细胞的分泌小管,小管泡腔中的 酸性环境后.与H+结合,失去膜通透性,井在酸的作用下,进一 步形成活化产物.话化产物与质子泵不可逆结合.使质子泵生 括.从而抑制质子泵的泌酸功能. 3药理作用 3.1抑酸作用:臭美拉唑20--40m暑/d,兰索拉唑30mg/d.泮托 拉唑40m吕旧,雷贝拉唑10me/d,服药1周,均可抑制24小时胃酸 I的90%.奥美拉唑20mg,d口服.胃溃疡病人胃液pH由服药前(3.3±2.1)上升至(5.9±2.1)(P0.05),十二指脑溃疡病人胃液pH作用,由此发现了PPI.1979年HB8耐研究所台成了奥美拉唑f0耻一prezole).1988年奥美拉唑(I删)在瑞士上市.随后上市的有兰索拉唑, 泮托拉唑,冒贝拉唑 (Rabeprazole,1998年在日本上市),埃索美拉唑(Esomepmzole. 2000年在英国上市),莱米诺拉唑 奥美拉唑在国内外生产状况 　奥美拉唑(渥米哌唑，omepmzole，LOSEC， MOPRIAL，简写OPZ)为近年国内外临床 应用的新型、高效安全的抗消化道溃疡药物。 其化学结构为(5一methoxyl一2((4一 methoxy一3，5一dimethyl一2一pyridiny1) methy1)sulfiny1)benzimidaol，属苯并眯唑类 衍生物?，。奥美拉唑的抗消化道溃疡 作用及其作用机理与其理化性质密切相关。 奥美拉唑为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸 性环境中．特异地分布于胃粘膜壁细胞的分 泌膜中。在酸性的条件下奥美拉唑转化为亚 磺酰胺(sulphenamide)的活性形式，然后通 过二硫键与壁细胞分泌膜中的H 一K 一 ATP酶(又称质子泵)呈不可逆性结合而抑 制该酶的活性，使壁细胞分泌胃酸功能明显 减弱， 故奥美拉唑又称为质子泵阻断药 。 　　80％，随着胃酸分泌量降低，胃内pH升高． 一般停药后3—4 d胃酸分泌可恢复到原有 水平 。临床药理研究表明，奥美拉唑可迅 速缓解疼痛和烧灼感等症状． 对十二指肠溃 疡愈合率高于雷尼替丁等H 受体阻断药． 并复发率较低141~对反流性食管炎患者的双 盲研究表明， 奥美拉唑可明显减轻胃液对食 管的损伤作用．缓解临床症状并促进痊愈，其 疗效明显优于雷尼替丁 】。近年．国内应用 奥美拉唑治疗消化道溃疡，并与西米替丁进 行对照性研究表明．奥美拉唑对胃溃疡和十 二指肠溃疡愈合率显著高于西米替丁 】。现 在国产奥美拉唑已研制成功， 并与进口药进 行了化学、药理和临床等多方面的对比研 究。采用双盲、随机分组，对162倒(37例胃 溃疡和125例十二指肠溃疡)进行奥美拉唑 治疗．另有118例用法莫替丁对照治疗。。 　正常志愿者一次口服奥美拉唑，其抗酸作用 可维持24 h之久，多次口服(一周)可使基础 胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制 1．奥美拉唑的药代动力学和体内处置 由于奥美拉唑口服易被酸降解破坏， 早 期研究多应用其缓冲悬浮剂． 而今则主要应 用其临床常用的肠溶胶囊剂进行药代动力学 研究。正常受试者一次和多次口服不同剂量 的奥美拉唑的药代动力学规律及其主要药代 参数见表1。研究表明，奥美拉唑胶囊剂口服 吸收较快，但不规则，峰时间(0．5—7 h)， 峰浓度(0．22—1．16mg／1)和AUC (0 39— 2 78 mg／l_h)等参数均存在着明显的个 体差异性， 并且发现奥美拉唑多次口服给药 的AUC参数明显高于单次给药，分析其原 因可能有二： (1)多次给药后机体对奥美拉唑 的消除能力达到饱和程度而转入零级消除动 力学，使血药浓度明显增高 IO J但必须指出 多次给药时消除t 和消除速率常数等参数 却无明显改变，并大多数受试者在服药后24 h往往已检测不出血药浓度；(2)由于奥 拉 唑可被酸降解破坏的性质， 在多次给药后胃 酸分泌明显，减少环境pH升高，这样可能增 加药物的吸收过程，使血药浓度明显上升 。 Andresson等““尚发现不同给药方法，剂型 及给药次数均可影响体内药物的血药浓度及 生物利用度。多次口服奥美拉唑可使AUC 增加25％和生物利用度提高36％，而静脉 多次给药AUC参数则无明显改变。根据药