EGCG与淀粉样纤维的作用英文文献翻译版.docVIP

EGCG对多肽淀粉样蛋白的形成重定向后转变成为无定形结构，从而阻断了寡聚体的形成 富含β折叠的淀粉样纤维或者聚集体的累积过程是非常复杂的，与细胞毒性相关的多级过程和许多人类蛋白错误折叠病相关，包括：帕金森病、阿尔兹海默症。这个过程涉及到各种各样的中间体，例如：短暂的、永久的、on- and off-pathway中间体的形成，这些中间体的结构、大小、细胞毒性和规模都尚不清楚。在本文章中我们证明，通过一些小分子的反应可以对淀粉样纤维的形成进行重定向，从而使得off-pathway，具有很高稳定性的聚集体的生成。多酚化合物EGCG可以直接和自然为折叠的多肽结合，阻止了多肽进一步转化成为有毒性的、和on-pathway的中间聚集体，从而有效的抑制了@-突触核蛋白和β-淀粉样蛋白的原纤维的生成。这中无定形结构的生长代替了富含β 折叠的淀粉样纤维，一种新型的没有毒性的@-突触核蛋白和β淀粉样蛋白的聚集体被提出，表明在神经退行性疾病中相似的聚合途径是通用的。 许多蛋白质有不同的序列、结构和自我组装成形态上类似与富含β折叠的纤维聚集体，组装形成的纤维聚集体统称为淀粉样纤维。淀粉样纤维的形成与蛋白质的错误折叠有关，包含神经退行性疾病。例如：阿尔兹海默症、帕金森、亨廷顿。从功能上来看，这个过程包含了无数个生理学过程，例如：基因调控过程、长期记忆或黑色素体生物合成。尽管淀粉样纤维的组装对健康和疾病有非常重要的影响，对这个复杂的过程进行一个全面的理解仍然存在许多困难。 尽管会联想到其他蛋白的聚合过程和聚合方法，例如：肌红蛋白和微管蛋白，在大多数情况下淀粉样纤维的形成不能简单的用成核聚集模型进行描述，如有些淀粉样蛋白可以完全不用经过成核阶段聚集形成聚集体。事实上，通过观察不同种类的蛋白中间体的聚集状态，发现淀粉样蛋白的自组装更加的复杂。球形低聚物和蠕虫状的结构经常被认做是原纤维，已经被认为是组装过程中最关键的中间体。然而，这些有毒低聚物的结构、大小、形态至今还没有被充分的说明。然而，在这期间，off-pathway的低聚物和原纤维已经被报道。最近提出的实验结果显示，竞争自组装途径决定了β微球蛋白纤维的形态，表明淀粉样纤维的形成不是一个线性过程而是一个多途径过程，这个过程中涉及到数量不等、稳定性不同、和许多亚稳态的聚集产物。其最决定性作用的是原纤维中间体，它在纤维组装过程中起着非常重要的作用，这些中间体已经广泛的被认为与蛋白错误折叠后的毒性相关联。 许多研究表明，在蛋白质聚集的过程中，淀粉样纤维通过构象转变伴随或者着淀粉样纤维的自组装。例如，自然未折叠的多肽淀粉样β蛋白和@-突触核蛋白，开始在溶液中是处于一种随机卷曲的自然结构。然而，在纤维化过程中，他们的结构转变成为β折叠构型，表明β折叠结构的形成驱使了淀粉样纤维的自组装过程。这个结论通过分子动力学自组装模型证明，β折叠的构象增加了淀粉样原纤维的稳定性。X衍射-纤维衍射研究揭示了合成的@-突触核蛋白和Aβ淀粉样蛋白的纤维丝是交错的β折叠构象的特点，表明淀粉样纤维通有的结构组成是氢键连接的β折叠结构，而β折叠结构的趋势是垂直于长纤维轴。研究发现表明，淀粉样纤维的稳定性的主要作用是涉及多肽链主链之间的氢键作用，这就可以解释形成纤维的有不同序列的多肽链有相似的形态和结构。 实验证明，淀粉样纤维的形成过程可以用分子伴侣和小分子进行修改。分子伴侣Hsp 104,对于酵母阮病毒的传播是非常关键的，例如，分子伴侣Hsp可以在体外明显的增强Sup 35和Ure2自发的组装。通过催化成核聚集为媒介形成种子，是淀粉样纤维形成的关键步骤。亨廷顿淀粉样蛋白的聚集体是亨廷顿疾病中最关键的疾病蛋白。 与Hsp104相比，分子伴侣Hsp70和分子伴侣Hsp40阻止了与SDS稳定的自组装，在多聚反应的滞后期这种反应会增加。用Hsp70和Hsp40处理的聚集反应中，可溶的无定形蛋白聚集体代替了淀粉样纤维产生了非常有效的聚集，表明分子伴侣可以对淀粉样蛋白或多肽的聚集过程重定向，转变成为非淀粉样蛋白自组装。最近，在体实验显示了分子伴侣TRIC对淀粉样蛋白的形成是一种潜在的调节器。TRIC和Hsp70和分子伴侣Hsp40一起可以阻止亨廷顿原纤维的形成，但是却刺激了一些可溶性的多聚谷氨酰胺包含有新型的亨廷顿低聚物的自组装。这些结构没有毒性，但是可能会导致聚集通路的形成。 一些小分子可以有效的影响淀粉样纤维组装的方式已经被广泛的证明。一些有机渗透剂，例如：三甲胺N-氧化物或甘油可以在体外大幅度的加速β原纤维的形成，这些化合物被认为可以改变淀粉样蛋白多肽之间的水合作用，创造一种热力学不稳定状态从而增强了β折叠的形成。相反，一些化合物例如多巴胺和卡米达佐氯化物可以有效的阻止淀粉样原纤维的生成。可能是通过稳定原纤维聚集体，即生成成熟纤维最