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脓毒症心肌损伤机制研究及治疗进展 　　DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.027 　　基金项目：国家临床重点专科建设项目（2012649） 　　作者单位： 450052 郑州，郑州大学第一附属医院急诊医学部 河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室 　　通信作者：李莉，Email：lili.zzu@163.com 　　脓毒症具有很高的发病率和病死率。据统计，全世界每天大约有1.5万例患者死于此病及其并发症。心脏是最易受损的器官之一，有统计数据显示，大约有40%～50%的脓毒症患者出现心功能不全，其中出现心力衰竭者占7%[1]。脓毒症一旦合并心肌损伤可加重疾病的演变过程，增加多脏器衰竭及死亡风险[2-3]。因此，探讨脓毒症心肌损伤的机制，寻找早期预防心脏功能受损的方法，成为目前重症医学领域研究的一个热点。本文就脓毒症心肌损伤发病机制及治疗进展做一综述，期望为临床治疗脓毒症提供一定帮助。 　　1 脓毒症可能导致心肌损伤的机制 　　1.1 炎症因子作用 　　脓毒症时机体在内毒素的刺激下可激活单核巨噬细胞系统产生炎症因子引起全身炎症反应，当全身反应强烈时心血管系统稳态遭到破坏，从而可引起心功能不全。最新研究表明循环和心肌局部增加的心肌抑制性介质TNF-α、白细胞介素（IL-1b，IL-6）在脓毒症心肌损伤发展中起重要作用。这些炎症因子对心脏的损伤不仅通过激活神经鞘磷脂酶，抑制钙的转运、刺激组织性NO的产生;还通过刺激心肌水解酶等，将主要的心肌收缩蛋白降解，从而影响心脏收缩功能。随着对炎症因子研究的深入，越来越多的研究发现Toll样受体（TLRs）在炎症因子的表达中起了重要作用。Toll样受体是介导固有免疫的主要受体，在外界刺激的影响下，可激活多种信号转运通道，其中之一是核因子κB途径。脓毒症时，在LPS的刺激下，TLRs受体在另外两种蛋白cD14和MD-2的协助下可激活核因子途径启动炎症因子的转录，从而对心肌等组织器官造成损伤[4]。 　　1.2 活性氧的产生 　　脓毒症时，活性氧的产生与内皮细胞、中性粒细胞的激活及线粒体功能损伤有关。激活的内皮细胞可通过内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）解偶联产生活性氧。中性粒细胞激活产生活性氧主要通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）途径来完成[5]。线粒体电子传递链是活性氧产生的主要部位[6]，因此，线粒体功能的损伤也是活性氧产生的主要来源。活 　　性氧对心肌的损伤主要通过脂质过氧化、蛋白质及DNA的破坏，以及线粒体、内质网等细胞器 　　的损伤，导致心肌细胞收缩功能受限。并且，活性氧作为机体一种活跃的小分子，还可通过炎症介质的级联放大、调控心肌细胞凋亡、抑制钙的转运及自身氧化还原的调节等导致心肌损伤。 　　1.3 心肌能量代谢障碍 　　心肌线粒体是心肌能量代谢的主要场所。脓毒症时，各种原因导致的心肌线粒体结构和功能损伤均是导致心肌能量代谢障碍的主要原因。脓毒症时，线粒体结构和功能的损伤可能通过以下机制：首先，氧自由基的释放引起线粒体内膜完整性遭到破坏，损害线粒体膜上的钙转运系统，造成细胞内钙超载，最终导致线粒体不可逆性损害。并有研究表明，氧自由基还可通过改变线粒体的基因，引起线粒体功能失调及能量代谢障碍，从而能引起心脏功能障碍[7-9]。其次，肿瘤坏死因子受体等细胞因子的激活，会启动心肌线粒体的凋亡信号，最终导致细胞凋亡。有学者研究证实，在心肌细胞凋亡中，心肌线粒体凋亡是其重要的内容，从而导致了心肌细胞的缺失，最终引起心脏功能减退[9]。 　　1.4 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS） 　　RASS系统是维持血管容量和张力的重要机制。脓毒症时RASS的激活可增加血容量，维持动脉血压，但过度的激活可对临床预后产生不良影响。王玉红和周荣斌[10]在内毒素致脓毒症大鼠的研究中发现，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）增高和心肌损伤存在着一定关系。杨建民等[11]通过观察烧伤大鼠的实验发现，大鼠心肌局部随着RAAS的迅速激活，心肌肌浆网（SR）Ca2+-ATP酶活性降低，从而出现心肌收缩功能下降，故认为AngⅡ通过影响肌浆网Ca2+摄取，导致脓毒症大鼠心肌损伤，但具体机制仍需进一步探讨。 　　1.5 补体系统激活 　　近年来，补体系统激活造成脓毒症心肌损伤已成为大家关注的热点。有研究发现脓毒症患者体内存在CH50溶血性活性降低和C3a，C4a，C5a水平增高现象，并通过大量的实验和临床研究证明，使用补体抑制剂可改善患者病情。补体系统对心肌的损伤可能通过以下机制：脓毒症时产生大量的过敏毒素如C5a，它通过增强中性粒细胞的趋化性，促使颗粒酶释放、氧自由基产生、合成心肌抑制因子等，从而对心肌产生损伤[12]。补体系统对