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高迁移率族蛋白B1的研究进展 　　摘 要：高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1 ）是存在于真核生物细胞内的一类非组蛋白DNA结合蛋白。HMGB1是由肿瘤坏死因子刺激巨噬细胞分泌，参与机体炎症、细胞迁移、肿瘤的发生。近年来发现，HMGB1参与机体多种疾病的发生发展过程，在疾病的诊断、预后评估等方面发挥着重要的作用。 　　关键词：高迁移率族蛋白B1；炎症反应 　　早在20世纪60年代Johns就已经发现高迁移率族蛋白（HMG），于1973年由Goodwin在牛胸腺中提取并鉴定，因其分子量小，聚丙烯胺凝胶电泳时快速迁移而得名。HMG家族蛋白有三个成员：HMGB1、HMGB-2和HMGB-3。三者在氨基酸序列同源性达80%，HMGB1是含量最丰富的HMG蛋白，它广泛分布于淋巴组织、脑、肝、肺、心、脾、肾等组织中，HMGB1在肝、脑组织中主要存在于胞浆外，而在其它组织中则存在于胞核中。自从报道HMGB1是脓毒症病理生理过程中的一种重要的晚期炎症介质后，许多学者致力于HMGB1在炎症反应中的作用研究。因此，本文就HMGB1的生物学特性及其在各种疾病炎症反应中的作用作一介绍。 　　1 HMGB1的生物学特性 　　人类HMGB1的基因位于13q12染色体上，包括5个外显子和4个内含子，共含有215个氨基酸，分子量约为25kD。HMGB1具有十分强大的TATA盒启动子和一个沉默元件，一般情况下，HMGB1的表达量维持在基础水平。HMGB1由三个不同的结构域组成即A box、B box和一个C末端酸性尾。其中A box位于N-末端由78个氨基酸残基组成，B box有85个氨基酸残基，通过一个可折叠的连接子与A box连接。A box和B box均由3个α螺旋组成，能与DNA小凹槽非特异性的结合。其中B box中的氨基酸序列具有致炎活性；而A box具有拮抗B box的作用，能抑制和减弱脓毒症等多种疾病的发生。C末端约有30个氨基酸残基且富含天冬氨酸和谷氨酸，参与调节HMGB1与DNA结合的亲和力，有研究表明C末端能抑制DNA的复制[1]。 　　2 HMGB1与炎症反应 　　研究已证实当细胞坏死或受损时，核内HMGB1的释放可激活免疫反应和炎症反应，引起单核巨噬细胞等分泌促炎因子；而各种促炎因子反过来又促进HMGB1的分泌，于是使炎症反应不断得以放大、加重。因此，HMGB1在炎症反应后期发挥十分重要的作用，最终导致机体不可逆的损害。Andersson等[2]用纯化HMGB1加入巨噬细胞培养物中发现可明显刺激TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8及NO的产生，且呈剂量依赖性。HMGB1也能刺激嗜中性粒细胞表达TNF-α、L-8，并引起NF-κB的核移位。HMGB1还能诱导树突细胞成熟并产生多种促炎因子。研究表明LPS、TNF-α、IL-1等能促使细胞分泌HMGB1。现在认为，HMGB1是一种重要的晚期炎症介质，且较TNF、IL-1等早期速发型炎性介质具有更重要的临床意义。其不仅参与脓毒症的致死过程，还与临床各种疾病的发病有关。 　　2.1 HMGB1在心血管系统疾病中的研究 　　近年来，许多研究结果提示HMGB1与缺血性心脏病、心力衰竭及动脉粥样硬化等有关。研究表明HMGB1在糖尿病及非糖尿病的冠心病患者中血清HMGB1较非冠心病人明显增高，血清中HMGB1与冠心病有显著相关性[3]。另外研究表明HMGB1可刺激心脏内源性造血干细胞的增殖、分化，加强血管再生，恢复心功能并最终改善预后[4]。研究发现，高表达HMGB1的转基因鼠在心梗后其左心室重构和心功能失代偿明显被抑制，而且免疫组化显示毛细血管和小动脉形成增加[5]。也有报道直接在小鼠心肌梗死区域注射外源性HMGB1后心肌细胞增加。但同时研究发现HMGB1对心功能恢复不利，抑制HMGB1诱导的炎症反应反而可促进心功能改善和组织修复。Hu X等[6]研究发现HMGB1可缩小心肌缺血 /再灌注大鼠的心肌梗死面积、降低血肌酸激酶水平（ CK） ，但同时降低了TNF-α及IL -6水平。同样研究显示在体内糖尿病小鼠的心肌细胞广泛表达 HMGB1，抑制HMGB1可改善左室功能不全和重塑，减少胶原沉积[7]。鉴于HMGB1在缺血性心脏病中的双重作用机制，估计可能与炎症反应的强弱、HMGB1参与的时间相、激活的程度有关。因此，HMGB1有可能成为治疗心梗后左室重构的新型治疗靶点。 　　2.2 HMGB1在呼吸系统疾病中的研究 　　研究表明HMGB1与全身急性炎症反应综合征、急性肺损伤（AKI） 、急性呼吸窘迫综合征 （ ARDS）等相关。HMGB1表达的高低与呼吸系统疾病的严重程度存在一定的正相关，而给予HMGB1信号阻断剂可抑制其病理