培训课件-人乳头瘤病毒感染与宫颈癌关系的研究进展第二部分.pptVIP

c. 当HPV16型E6、E7基因置于β-acting启动 子之下, 可引起转基因动物中枢上皮肿瘤形 成, E6、E7mRNA仅在肿瘤细胞中转录,不 在癌旁组织中转录 d. 当E6、E7基因置于α-晶状体蛋白启动子 之下, 则可导致小眼畸型及白内障,并在转 基因动物晶状体中形成肿瘤 这些均表明HPV感染是诱发肿瘤的重要因素 病毒的转化蛋白 a. HPV16型的致瘤基因E6、E7 ORF编码的E6、 E7蛋白具有细胞转化作用, 是主要的致瘤蛋白 b. 牛乳头瘤病毒1型的E5蛋白是主要的转化蛋白 c. HPV的E5也有较弱的转化能力. E6蛋白: HPV16型E6蛋白是一个Mr较小的核磷蛋白, 位于细胞核内,有两个锌指结构,是DNA结合蛋白. E6的氨基酸分为4个功能区, 其中N端1~139氨基酸结构完整性决定E6蛋白的转化功能. E6蛋白致癌的关键是由于E6蛋白与P53蛋白结合导致P53降解及抑癌作用丧失,使P53失去对细胞周期密切相关的P21 WAF1 、增殖细胞核抗原 PCNA 周期蛋白 cyclins 、周期蛋白依赖性激酶 CDK 的调节作用,细胞周期紊乱,DNA损伤累积造成细胞癌变. E7蛋白: HPV16型的E7蛋白是一个多功能的核磷蛋白,有锌指结构,是DNA结合蛋白; 有98个氨基酸,位于细胞核内. E7蛋白致瘤作用的关键是干扰抑癌蛋白RB与转录因子E2F的结合,而导致细胞增殖周期的紊乱. 而E2F控制着细胞增殖周期相关基因的表达. E7干扰E2F与PB和P107的结合, 同时E7还可与P103、 cyclin A、CDK2等细胞周期相关因子结合而导致细胞分裂 周期紊乱，使细胞发生癌变. E5蛋白: 大部分E5定位于细胞高尔基复合体、内质网，少量的E5蛋白位于细胞膜等膜性结构上. E5可引起鼠上皮细胞转化,促进人上皮细胞的分裂增殖. E5的跨膜区含有1个高保守的位于17位谷氨酸,它对E5的转化功能有重要影响.若变为酸性氨基酸,转化功能明显增强;若变为碱性氨基酸则转化功能减弱. 病毒基因的整合: 病毒在细胞中存在方式与其诱导细胞癌变能力密切相关. 在HPV相关良性病变中, 病毒DNA多以游离状态存在. 在癌前病变中, 病毒DNA约一半处于整合状态. 在恶性肿瘤中,病毒则大部分以整合状态存在 在HPV感染的W12宫颈细胞里, 病毒基 因组整合分为两种类型: a. 一类是没有完整的病毒DNA存在,病毒 DNA丢失发生于E1、E2区 b. 一类是在宿主染色体中,可出现多拷贝完整的病毒DNA,其两端可被不完整的病毒亚基因序列和细胞染色体序列包围. HPV感染的原发性宫颈癌组织细胞内存在这两种类型的整合方式. 整合有病毒DNA的细胞中, E7蛋白表达量高于病毒DNA处于游离的细胞, 病毒DNA整合导致病毒基因和侧翼的细胞DNA扩增. 整合有病毒DNA的细胞生长速度加快. 病毒DNA整合多发生于E1、E2区域,但在细胞染色体上的整合位点都是随机的.染色体整合造成E1、E2区丢失,使HPV16型产生E2c及E2蛋白功能丧失,失去了对E6、E7基因转录的调控. 免疫逃逸致瘤机制 HPV感染致瘤的过程中,免疫监视的逃逸也是一个重要的方面. 病毒性抗原的免疫识别和呈递是由HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原分子决定的. 在宫颈癌前病变及侵袭癌组织中, 都发现HLA-Ⅰ类抗原全部丢失或异源性表达. 等位基因特异性的HLA-Ⅰ类抗原表达缺如,如大量HLA-A2丢失, 是宫颈癌细胞丧失抗原呈递功能的重要因素之一. 4、HPV感染的持续与清除 ① 作为一种常见的性传播疾病，HPV感染多为短暂性 ② 宫颈HPV感染的自然清除时间为7-12个月 ③ 只有一少部分为持续感染 ④ 许多研究显示：持续性高危型HPV感染是发生宫颈 病变的必要条件 ⑤ 高危型HPV的持续感染患CIN风险增加100-300倍 导致HPV感染流行的常见原因 HPV感染与宫颈癌关系的研究进展 华中科技大学同济医学院 病原生物学系微生物教研室 廖 芳 内 容 一、概述 二、泌尿生殖道HPV感染的研究进展 三、HPV感染与宫颈癌关系的研究进展 一、概述 人乳头瘤病毒 human papillomavirus, HPV 是定向感染人体皮肤及黏膜复层鳞状上皮细胞的一类乳头瘤病毒。 根据基因序列不同，目前已分离出120多种亚型。 约40种涉及生殖道感染，20种与肿瘤有关。 根据其感染后是否致癌分为低危型和高危型。 1995年国际癌症协会的学者们认为 人乳头瘤病毒（ human papillomavirus, HPV ）是宫颈癌 的主要原因； 据国际癌症研究中心估计,每年大约有 371,200 的宫颈癌新发病例 ,占所有肿瘤的 9.8 %, 仅