培训课件-合理的麻醉药物设计.pptVIP

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2016-09-22 发布于浙江
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培训课件-合理的麻醉药物设计.ppt

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----- Meeting Notes (6/10/13 08:25) ----- Etomidate is believed to increase mortality because it suppresses the synthesis of adrenocortical steroids that are necessary to preserve homeostasis, particularly in the setting of critical illness. 11b hydroxylase is in the same superfamily as and shares structural similarity with 14-alpha-demethyase. MOC-依托咪酯代谢物麻醉药物导致的 EEG 爆发性抑制苏醒 (BSR = 0) 麻醉 (BSR ~ 50%) 爆发抑制爆发抑制比 (BSR) =一部分时间EEG 是受抑制的 BSR值越大, 麻醉越深麻醉药物导致的 EEG 爆发性抑制 Etomidate MOC-etomidate 闭环的电脑控制 MOC-依托咪酯输注电脑控制的MOC-依托咪酯输注 Etomidate MOC-etomidate Total dose = 4.7 ±?1.6 mg/kg Total dose = 174 ±?27 mg/kg 电脑控制的MOC-依托咪酯输注 Etomidate MOC-etomidate Total dose = 174 ±?27 mg/kg Total dose = 4.7 ±?1.6 mg/kg MOC-依托咪酯输注脑脊液的代谢产物浓度 EC50 for Anesthesia = 2.8 mM 结论 MOC-依托咪酯的代谢产物可以在脑中累积 EEG 恢复减慢麻醉苏醒减慢解决办法: 减缓MOC-依托咪酯的代谢率重新设计… 二代软性依托咪酯类似物代谢半衰期 (大鼠血浆) 相差 100-倍，从 2 秒 to 10 分钟. 大鼠麻醉效能在 ~ 10-倍间波动. 二代软性依托咪酯类似物环丙基 MOC-美托咪酯 (CPMM) 与 MOC-依托咪酯比作用时间是其4倍麻醉效力是其 8倍 EEG 恢复时间CPMM vs. 丙泊酚 * 肾上腺皮质抑制作用：CPMM vs. 依托咪酯 [皮质酮] ng/mL Baseline ACTH Stimulated [皮质酮] ng/mL Time After Infusion (min) Control CPMM Etomidate Etomidate Control CPMM 输注时输注后 * 结论将软性类似物的方法用于依托咪酯加速麻醉恢复加速肾上腺皮质水平的恢复 MOC-依托咪酯效能低，降解快代谢物累积麻醉苏醒延迟 CPMM : 在不同的种属进行测试效力强，时间长，与 MOC-依托咪酯比所需的剂量小 (~50倍) ，与 MOC-依托咪酯比代谢物累积大大减少，与 MOC-依托咪酯比麻醉恢复迅速(~ 5 min) 肾上腺作用迅速恢复 (30 min) 临床实验于 2014初开始合作者 Stu Forman Ervin Pejo Keith Miller Joe Cotten Shaukat Husain * 资助美国国立卫生研究院 R01GM087316 R21DA029253 P01GM58448 Jeanine Wiener-Kronish and Jianren Mao 所有人 Thank You ! Thank You 依托咪酯 vs. DMMM vs. CPMM调节输注速度使麻醉深度维持在 80% BSR MOC-etomidate 另外一种策略药代动力学的策略 P药效动力学策略依托咪酯类似物与GABAA 受体结合不与 11b- 羟化酶结合需要知道为什么依托咪酯与11b- 羟化酶结合如此紧密 Etomidate Heme iron (located at the active site of 11b-hydroxylase and other CYP450 enzymes; the rest of the enzyme is not shown for clarity) Carboetomidate: 一种吡咯依托咪酯类似物 Etomidate Carboetomidate * 依托咪酯抑制11b-羟化酶 ----- Meeting Notes (6/10/13 08:13) ----- Etomidate is an imidazole-based drug Developed in the 1960s as an ant