药物化学抗肿瘤药烷化剂氮芥类详细分析.pptVIP

* 肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，抗肿瘤药都是一些抗恶性肿瘤的药物，又称为抗癌药。 抗肿瘤药 Antineoplastic Drugs * 一、烷化剂 二、抗代谢药物 三、抗肿瘤抗生素 四、抗肿瘤天然药物 四、肿瘤治疗的新靶点及其药物 抗肿瘤药 * 烷化剂（Alkylating agents） 一类能与生物大分子（DNA）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基等）发生共价结合的药物，即通过正离子或者通过烷基化反应，对生物大分子，尤其是DNA中的一些亲核性的基团或是一些负电子的基团能够发生作用，从而抑制肿瘤的生长 。 * 一、氮芥类 二、乙撑亚胺类 三、亚硝基脲类 四、磺酸酯 五、金属铂配合物 烷化剂分类 * 基本特征：β氯原子的乙胺，他是把芥子气中的S原子换成了N原子，他的活性部位是β-氯乙胺，R称为载体，不同的R作用机制不一样。 。 一、氮芥类 氮芥类 259 芥子气 259 * 脂肪族的氮芥，碱性很强，进攻β乙基的能力很强，去除氯原子，形成高度活泼的乙撑胺离子，然后进攻DNA的负电子基部分。 脂肪族的氮芥抗肿瘤作用很强，毒性也很强。 氮芥类药物的作用机制 259 * 由于N原子和芳香基之间的共轭，减弱了其亲核性，向β位C原子进攻的能力减弱，β氯原子首先水解成一个正碳离子（速度慢），正碳离子和DNA中的负电子基团去进行烷基化。 脂肪氮芥活性比芳香氮芥高；脂肪氮芥毒性也比芳香氮芥要高。 芳香族氮芥 260 * 一、脂肪氮芥 二、芳香氮芥 三、氨基酸氮芥 四、甾体氮芥 五、杂环氮芥 氮芥类根据载体结构分类 * 盐酸氮芥是脂肪族氮芥，这是最早用于临床的氮芥类药物，毒性很高，选择性很大。 苯丁酸氮芥是芳香氮芥，毒性相对小很多，主要用于治疗慢性的淋巴细胞白血病。 盐酸氮芥与苯丁酸氮芥 代表药物 盐酸氮芥 259 苯丁酸氮芥 260 * 美法仑：载体是苯丙氨酸，其通过氨基酸被肿瘤组织利用而把药物带到肿瘤组织中。 美法仑 260 代表药物 * 把美法仑类的苯丙氨酸的氨基上面引入一个甲酰基，降低了毒性，可以口服给药（美法仑必须通过注射给药，其左旋体比右旋体活性强。 氮甲 260 代表药物 * 化学名：N，N-双-（β-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯。 前药 pro drug ：如果药物经过化学结构修饰后在体外没有或很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效，修饰后得到的化合物简称前药。 环磷酰胺 （Cyclophosphamide）261 代表药物 * 主要是环磷与氮芥之间容易被水解，同时Cl原子被水解成羟基，而这磷酰基被水解的同时环打开，水解以后形成羟基的氨基乙醇，以及氨基的磷酸酯。 环磷酰胺的不稳定性 262 * 正常组织 酶 肝脏 酶 酶 正常组织 磷酰胺氮芥 丙烯醛 去甲氮芥 较强的烷化剂 Pro-prodrug 无活性物质 环磷酰胺的代谢 262 * 在肝脏的作用下，4位氧化成一个羟基，得到羟基环磷酰胺，这个羟基的环磷酰胺在肿瘤组织和正常组织的代谢途径不一样，在肿瘤组织他是一个非酶的代谢途径，生成丙烯醛和磷酰氮芥，进一步水解生成一个脱甲基的氮芥。 环磷酰胺的代谢 262 * 本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出。 环磷酰胺的合成 262 吡啶 丙酮