药物化学CJ-04镇痛药和镇咳祛痰药-1017详细分析.pptVIP

吗啡的N-CH3去除后活性丧失 吗啡是阿片中的生物碱，结构较为复杂，其镇痛作用与分子的立体构型关系密切。对吗啡进行结构修饰而得到的一系列衍生物，从中较少发现可用于临床的优良的镇痛药物。 布托啡诺（Butophanol）μ受体拮抗剂κ受体激动剂成瘾性小，激动-拮抗双重作用 Morphine是μ、κ、δ三种受体的激动剂 ??作用强度 –μ κ δ 喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）具有激动-拮抗双重作用，为κ受体激动剂，对μ受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药。 起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛 对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较吗啡好 阿片?受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少 起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛 对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较吗啡好 阿片?受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少 4,4-双取代芬太尼 在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。治疗指数LD50/ED50 瑞芬太尼（Remifentanil）作用强于阿芬太尼15-30倍，镇痛作用发生快 分子结构中的酯键水解，故作用时间短促，无累积性阿片样效应，停药后迅速复原。 适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。 羟甲芬太尼是我国发现的一个强效镇痛剂，其镇痛作用（小鼠热板法）为芬太尼的58倍，为吗啡的15 000多倍 本品是研究镇痛机理和药物-受体相互作用的工具药物 一个手性碳 镇痛活性：左旋体（[?]-145°） 右旋体 用外消旋体 羰基极化，碳上部分正电荷与氨基氮原子上的孤对电子相互吸引通过非共价键的相互作用形成与哌替啶相似构象 Dipole-Dipole Interaction 首先，从镇痛药的结构与活性关系，对吗啡类药物的受体图像进行了推测，同时受体图像的研究推动了镇痛药的发展。到20世纪70年代，科研工作者发现了体内存在着吗啡类镇痛药的受体——阿片受体。阿片受体的发现给我们一个启示：吗啡类是一个外源性的镇痛物质，为什么动物体内能找到与之结合的吗啡受体，即阿片受体呢？从而推测动物体内存在着与受体相互作用的内源性镇痛物质。 内源性的镇痛物质的发现，使人们逐渐揭示出吗啡类药物的作用机制。 在20世纪50年代，根据，morphine和大量半合成和全合成镇痛 药的结构分析，归纳出镇痛药具有一下共同的结构特征 当吗啡中的哌啶环为椅式构象时，苯基以直立键取代在哌啶环的4位上，合成镇痛药哌替啶、喷他佐辛等通过键的旋转，可转变为相似的构象；美沙酮为开链化合物，通过羰基碳的部分正电荷与氮原子上的未共用电子对的亲和力成键，成类似哌啶环，也有相似的构象，此即为吗啡类药物的“活性构象”。 1）分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体中的平坦部位通过范德华力相互作用。 （2）有一个碱性中心，并在生理pH条件下大部分电离为阳离子，与受体表面的阴离子以静电引力相结合。 （3）碱性中心和平坦的芳环处在同一平面上，而烃基部分（乙胺链部分）凸出于平面的前方，正好和受体的凹槽相适应。 这一受体模型在应用若干年后，出现了一些事实不能解释：如埃托啡与吗啡的结构形象相似，但埃托啡的镇痛活性却比吗啡高上万倍，为解释这一事实，以后又提出了四点和五点模型 这一受体模型在应用若干年后，出现了一些事实不能解释：如埃托啡与吗啡的结构形象相似，但埃托啡的镇痛活性却比吗啡高上万倍，为解释这一事实，以后又提出了四点和五点模型 Why should such a small change as replacing an N-methyl with an allyl group resulting in that an agonist becomes an antagonist? There are two accessory hydrophobic binding site present in an analgesic receptor, one for agonist binding, another for antagonist binding. 为什么用烯丙基取代N-甲基吗这样一个小的变化就能导致激动剂变成拮抗剂？还有两个从属的疏水结合位点存在于镇痛受体，一个和激动剂结合，另一个和拮抗剂结合。 假说的缺陷 埃托啡与Morphine结构相似，但埃托