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黄酮类化合物肠道细菌生物转化的研究进展 　　[摘要]黄酮类化合物是一类在自然界分布广泛的天然产物，具有多方面的生物活性。黄酮类化合物在肠道细菌的作用下发生降解，进而影响其在体内的生物利用度。肠道细菌对黄酮类化合物的代谢研究能为筛选黄酮生物转化相关菌、阐明黄酮体内代谢过程提供依据。以黄酮类化合物为先导化合物，肠道细菌通过结构修饰可以产生高效、高生物利用度和吸收性良好的化合物，为新药研发、药物剂型选择和药物生产奠定基础。该文归纳总结了肠道细菌对黄酮类化合物生物转化的主要反应类型与影响因素，供生物转化研究借鉴。 　　[关键词]黄酮；肠道细菌；生物转化；反应类型；影响因素 　　黄酮类化合物是指基本母核为2-苯基色原酮的一系列化合物，广泛存在于植物界中，其中包括人们日常食用的水果、蔬菜和谷物，是重要的天然产物之一。黄酮类化合物在体内和体外都具有多种生物活性[1]，除了有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化作用以外，在治疗心血管疾病方面也有显著疗效[2]；它们对不同的荷尔蒙还有一定的调节作用，如雌激素和雄激素[3-4]。黄酮类化合物对人类健康的影响不言而喻。肠道细菌在人体免疫、营养和代谢等方面起着至关重要的作用。肠道菌群在其生长代谢过程中会产生多种酶，黄酮类化合物在酶的作用下降解，可以发生水解，多次还原，去酮基，去羟基等反应，转化成相应的酚酸，从而影响黄酮类化合物在人体的生物利用度。某些反应具有显著的底物、立体和位置选择性。 　　近年来结合体外和体内实验来研究肠道细菌对黄酮类化合物的生物转化，体外实验常用粪便温孵法和离体消化道内容物温孵法；体内实验通过口服与非口服给药的比较、普通动物和无菌或伪无菌动物的代谢产物比较来研究黄酮类化合物的生物转化[5]。目前的研究方向还主要集中在肠道细菌生物转化的酶学研究，分离纯化各步反应的酶并找到催化酶的基因编码，用HPLC-MS，GC-MS，NMR等现代分析技术检测代谢产物并研究其药理作用，为揭示黄酮类化合物在体内的代谢过程和发挥药效的机制提供依据，从而阐明中药的药效物质基础。随着分子生物学技术的发展，不可培养微生物的相关研究越来越受到重视。人体肠道元基因组（metagenome）技术能实现肠道中不可培养微生物的功能基因及酶的筛选，还能为肠道菌群在黄酮类化合物转化中的协同作用研究提供新的思路。肠道细菌生物转化研究可以弥补化学合成的不足，在黄酮类药物合成和结构修饰、新药开发和药物剂型选择方面都能发挥重要的作用，从而促进黄酮类化合物的开发和利用。 　　1肠道细菌 　　人类与微生物是共生的，这些微生物大部分寄生在人的肠道中，通称为肠道菌群。在人体肠道中的微生物有1×1012个细胞，是人体细胞数量的10倍[6]。人体除受自身基因的调控外，还受到大量的共生细菌的影响，在学术界常被称作“人体肠道元基因组”。由欧盟资助的“人体肠道元基因组计划”首次构建了人体肠道元基因组参考基因集。Qin等[7]收集了124个来自于欧洲人肠道菌群的粪便样本，采用高通量的测序技术和高效能的信息分析平台，从中获得330万个非冗余的元基因组的参考基因，约是人自身基因的150倍，因此肠道系统可被视作人类的“第二基因组”。从这个基因集可以估计人肠道中存在约1 000到1 150种细菌，每个个体内至少含有160种优势菌种并为绝大部分个体所共有。由此可见肠道细菌对人体健康的作用和影响是不可忽视的。研究表明，肠道细菌与某些慢性病有关，会造成肥胖、免疫疾病和心血管疾病或者使这些疾病恶化[8]。人体胃肠道正常菌群由专性厌氧菌、兼性厌氧菌和好氧菌组成，专性厌氧菌达97%～99%以上[9]，其中厌氧菌对黄酮类化合物转化起决定作用[10]。 　　对于肠道菌群的组成，个体之间存在较大的差异。饮食是影响肠道菌群组成最重要的因素，不同的饮食结构可以形成不同的菌群结构[11]。最新研究发现，人类有3种不同肠道菌群类型，每个人都属于3种类型中的一种。肠道菌群类型与身体质量指数、年龄、性别无关，但是老年人的肠道有更多分解碳水化合物的微生物基因[12]。与青年人和成年人相比，老年人间的肠道菌群显示出更大的个体差异。肠道菌群的组成除了与老年人的饮食有关以外，还与健康密切相关，接受长期护理的老年人的菌群多样性显著低于健康老年人的菌群。失去肠道微生物的多样性增加了老年人的脆弱性[13]。 　　2参与黄酮类化合物代谢的肠道细菌研究现状 　　黄酮类化合物在体内的代谢与肠道细菌密不可分。在大多数情况下，微生物通过群落而非单一个体来发挥重要功能。微生物相互作用、共同协作，一起完成复杂的代谢功能。但目前的研究还主要集中在参与黄酮类化合物代谢的单一细菌的研究，或者通过几种肠道细菌的混合培养来研究它们对黄酮类化合物代谢的影响，肠道菌群如何发挥协同作用尚不明确。 　　为了明确对黄酮类化合物