治疗非小细胞肺癌新药的进展.doc

治疗非小细胞肺癌新药的进展 潘启超 　　关键词：肺肿瘤 药物治疗 　　非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌发生率的3/4，对化疗不太敏感，因此特别受到注意。近年来铂类发现后，疗效有所改观，多用丝裂霉素加长春碱类加顺铂的MVP方案，或用依托泊甙加顺铂的VP方案。随着新药的出现又有其他方案的崛起，现介绍新的药物如下。 　　1 阻止DNA合成的药物 　　1.1双氟脱氧胞苷(GemcitabineGCB,dFdC)〔1〕 　　　　本药GCB属核苷类，是胞苷2位去氧，加上双氟形成的化合物。在体内它首先被激酶催化形成一磷酸双氟脱氧胞苷(dFdCMP)，继而变为二及三磷酸化物，后者(GCBTP)可掺入DNA中，此时DNA的末端还可掺入一个去氧核苷(dNTP)，但以后DNA多聚酶就不能再催化合成DNA，形成DNA合成链中断，称为掩盖的链中断，这点是GCB产生细胞毒作用的主要原因。这一过程可将GCB锁在DNA链中，若干酶均不能使之除去，故DNA合成停止，细胞死亡而具有凋亡(Apoptosis)的形态学与生物化学特征。除此以外，GCB还有几方面的作用：①二磷酸GCB抑制核糖核酸还原酶(RR)，使dCDP减少，从而使dCTP减少。②dCTP减少，对激酶的抑制亦减少，于是GCB活化增加。③dCTP减少可导致脱氨酶失活，使GCB降解减少。④上述②③点活化增加及降解减少，均使其作用自我加强，已证明GCB与放射线及破坏DNA的药物有协同作用，因可使细胞在放射敏感的G2及M期堆积，又可使DNA被损伤后不易修复。　　　临床上对非小细胞肺癌(NSCLC)有效。单药方面HansenHH综述了各国资料中可评价的328例，总有效率为3％～22.5％，其中完全缓解(CR)率0～3％。　　GatzemeierU等(1996)〔2〕统计10个地区共151例可评价病例，应用GCB1240mg/m2middot;W，连用3周，休息一周，3例CR，30例PR，总有效率21.8％，中数生存期11.5月，毒性可耐受。ThatcherN等(1997)认为GCB单药有效率20％，能改善生活质量。GCB与顺铂合用的9组357例中，160例有效，有效率44％。 1.2乙基脱氮氨蝶呤(依打曲沙，Edetrexate;10-乙基-10-脱氮氨蝶呤10-EdAM)〔3，4〕 　　　　为抗叶酸剂甲氨蝶呤(MTX)的同类物，可阻断合成DNA的核苷酸的合成。可能是通过竞争二氢叶酸还原酶(DHFR)与叶酸的结合位点而起作用。其抗DHFR的活性约与MTX相似。在肿瘤细胞中药物浓度比小鼠正常肠细胞内药物浓度较高。可能预示治疗指数增高。在小鼠移植性肿瘤上，依打曲沙疗效上优于甲氨蝶呤。依打曲沙在治疗指数上的改善看来与二项重要的生化特性有关：①依打曲沙特异性转运进入癌细胞。②依打曲沙转变为多谷氨酸盐较多，使其在癌细胞中作用可以延长。依打曲沙对L1210，S－180等体外有效，其IC50约比甲氨蝶呤强4～10倍。在腹水癌，本药比甲氨蝶呤的生存时间延长更多，对实体瘤有部分可根治。用最大耐受量可对6种人癌裸鼠移植瘤有效。　 在Sloan-Kettering癌症中心，19例初治的NSCLC每周静注一次80mg/m2，连用5周，6例(32％)达PR。Souhame等45例可评价的病人中，6例(13％)PR。单用的94例中15例(15％)有效。Fenncllg等用紫杉醇加依打曲沙治疗NSCLC的25例中9例(36％)有效。依打曲沙联用VLB＋MMC，或CTX＋DDP，共143例中27例(52％)有效。　不良反应：粘膜炎，是限量毒性；还有疲倦、恶心、呕吐及骨髓抑制。　　2 抑制纺缍体功能的药物 　　2.1失碳长春碱(NavelbineNVB,Vinorelbine,VRB)〔5～8〕 　　属长春碱类，其中卡他兰丁(Cartharanthine)的9环去一碳成8环而来。NVB与其他长春碱类相同，均能与微管蛋白结合，阻止微管双聚体聚合成微管，又可诱导微管解聚，使纺缍体不能形成，癌细胞停止于分裂中期而不能分裂繁殖。但是，对鼠脑轴索微管解聚所需浓度，以NVB(40μmol/L)最高，高于VLB的5及VCR的3μmol/L。因此NVB的神经毒性较低，但对癌细胞则仍是较好的抗有丝分裂剂。　　体外对27种癌细胞株有抑制作用，对非小细胞肺癌(NSCLC)株最强，IC50由H322株的1.07起，至A549/ATCC株的6.57nmol/L止，平均2.88nmol/L，强于VLB、VDS及VCR。对小鼠P388及L1210能延长生命，优于VCR，对B16黑色素瘤小鼠亦延长生命，优于VLB及VCR。对NSCLC中LC－06及L－272株异体移植于裸鼠均有效，优于其他长春碱类。以小鼠P388