视网膜母细胞瘤研究进展-分子遗传学作业.doc

视网膜母细胞瘤研究进展 姓名：葛佳峰 学号 学院：医学院 [摘要]视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，Rb）是一种起源于视网膜胚胎性核层细胞的恶性肿瘤，通常发生于5岁之前的儿童。Rb由位于13q14.1-q14.2RB1区Rb1基因突变引起，其发生率约为1:15000，在新生儿中约为1:20000,我国每年新发患儿数在1100-1500例左右。临床上Rb以白瞳症、斜视、青光眼、眼眶蜂窝织炎、葡萄膜炎、前房出血、玻璃体出血等为特征；临床治疗Rb以眼球摘除术、化学疗法、温热疗法、放射疗法和基因疗法为主。本文结合最新的研究进展，对Rb的临床特征、发病机理、检测方法和治疗方法等方面，进行以下综述。 [关键词]Rb；Rb1；临床特征；发病机理；检测；治疗 1概述 1.1分类与研究现状 Rb通常按3种不同的方式：家族性或散发性、单侧或双侧、遗传性或非遗传性进行分类[1]。临床上我们倾向于使用前两种分类法[2]。因此,Rb临床病例可分别归类为单侧散发性、双侧散发性、单侧家族性及双侧家族性。 Rb患者中，约60%的患者为单侧，平均诊断年龄为24个月。单侧患者的RB肿瘤通常为单病灶，少数为多灶性肿瘤（单侧多发性Rb）。大多数人的单侧Rb无家族史，肿瘤较大，有时不能确定是否是一个单一的肿瘤。约40%的患者有双侧RB，平均诊断年龄为15个月。初步诊断时，两只眼睛均受累。双侧Rb患者表现为多肿瘤灶，有些孩子最初诊断为单侧RB也可发展为双侧RB。极少数情况下，双侧Rb和松果体母细胞瘤同时发生称为三侧Rb，且通常致死。 发生Rb后，其他特异性的眼外原发肿瘤的发生风险增加（统称为继发性肿瘤）。大部分的继发性肿瘤为骨肉瘤、软组织肉瘤（大多数为肉瘤和横纹肌肉瘤）或黑色素瘤[3]。这些肿瘤通常在青春期或成年期出现。在接受外放射治疗的RB患者中，继发性肿瘤的发病率会增加50%[4]。即使没有暴露于高剂量的放疗的遗传性视网膜母细胞瘤幸存者一生发展的迟发性癌的风险也会增加[5]。 我国Rb的临床和基础研究一直是眼科学重点探索的研究课题之一，近15年国家自然科学基金资助项目，仅Rb研究课题就有11项。其研究不仅从染色体和分子水平证明了Rb基因的异常[6]，建立了多个Rb瘤细胞系[7]，制备Rb单克隆抗体和开展了Rb的免疫导向和基因治疗等实验性研究[8]；更重要的是在我国形成了多个以Rb为研究的团队，近20年国内各期刊发表的Rb有关文章共531篇，其中临床研究314篇（59.31%），基础研究217篇（40.87%），其内容广泛且有深度 1.2临床特征 Rb是一种通常发生于小于5岁的儿童的视网膜的恶性肿瘤。RB来源于具有癌症突变倾向的细胞，这些细胞均含有RB1基因的重复序列。Rb呈单灶或多灶分布，大约60%患者的RB1基因来源于单系，平均诊断年龄为24个月；另外40%患者的RB1基因来源于双系，平均诊断年龄为15个月。遗传性的RB是一种常染色体RB易感疾病，患有遗传性的RB个体患其它非眼部的肿瘤的风险也会增加。 1.3临床描述 视网膜母细胞瘤（Rb）。最常见的症状是一种白色瞳孔反射（白瞳症）。斜视是第二个最常见的症状，可能伴随或之前的白瞳症。不正常的症状还包括青光眼、眼眶蜂窝织炎、葡萄膜炎、前房出血、玻璃体出血。大多数患病儿童在5岁以前可被诊断。非典型表现更常见于年龄较大的儿童。 RB患者通常有下列临床表现：阴性家族史和单侧RB（60%患者）；阴性家族史及双侧Rb（30%患者）；阳性家族史、单侧或双侧Rb（约10%患者）。对于具有积极家族史的人进行临床监测，通过串行视网膜检查，肿瘤往往被确定在出生后的第一个月。另外，高达5%具有单病灶Rb的患者和7.5%具有多灶性Rb的患者存在13q14缺失现象。这种染色体异常往往与发育延迟和出生缺陷相关[9]。 基因型与表型的相关性：在大多数有遗传性Rb家庭中，遗传性的种系致病性变异在双侧中发展为多发性肿瘤。然而，在家庭中有Rb的第一人只有单侧RB，大多数这种隔离Rb1无效等位基因是通过移码突变或无义突变而改变的。但在一些些特定情况下，Rb1无效等位基因几乎完全外显（＞99%）[10]。少于10%的家庭表现出低外显率（即增加单侧RB患病率）和不完全外显率（≤25%）。这种低外显率的表型通常与错义突变导致的RB1等位基因突变、不同的剪接位点的变异、1号外显子缺失突变或启动子区域的致病性突变相关。1/3的家庭显示不同的外显率取决于致病等位基因的亲本来源（亲源效应）[11]。细胞遗传学可见缺失涉及13q14，也导致在相同的染色体区域的Rb1基因缺失会导致发育迟缓[12]和轻度至中度面部畸形。由于大面积的13q14缺失会使基因表达减少，相当比例的这种缺失的个体仅表现单侧RB；有些孩子甚