第十章 抗组胺药【培训课件】.ppt

相关链接 消化性溃疡及其发病机制 消化性溃疡疾病主要指胃肠道粘膜在某些因素作用下被胃液消化所形成的溃疡，包括发生于食管、胃和十二指肠的溃疡，是人类的一种常见多发病。其溃疡的发生与胃酸、胃蛋白酶分泌过多、幽门螺旋杆菌感染或药物对胃和十二指肠粘膜损害等多种致病因素有关。主要原因还是胃酸分泌过多。 胃酸分泌包括神经和激素调节两种途径，在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺、乙酰胆碱(M)和胃泌素(G)受体，它们受到对应物质的结合、刺激后，分别通过腺苷环化酶使cAMP浓度升高，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后激活蛋白激酶和H＋/K＋-ATP酶(又称质子泵)，最终由后者进行H＋/K＋交换泵出胃酸。所以，抑制胃酸分泌过程和增强胃粘膜屏障作用是治疗消化性溃疡的有效途径。 药物类型 抗酸剂 吸收性抗酸药 非吸收性抗酸药 胃酸分泌抑制剂 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 选择性抗胆碱药 胃泌素受体拮抗剂 胃粘膜保护剂 胶体铋剂 前列腺素及其衍生物 其它。如硫糖铝、甘草锌、替普瑞酮、吉法酯等 消除幽门螺旋杆菌药 胃肠动力药 H2受体拮抗剂 结构类型： 咪唑类：西咪替丁、依汀替丁 呋喃类：雷尼替丁 噻唑类：法莫替丁、尼扎替丁 哌啶类：罗沙替丁 吡啶类：依可替丁 雷尼替丁 法莫替丁 罗沙替丁 依可替丁 相关链接 H2受体拮抗剂的发展 上世纪七十年代，人类便以改变组胺结构为出发点，寻找有效的H2受体拮抗剂。用不同的结构取代组胺分子中的咪唑环、氨基、脂烃侧链，获得了大量的化合物，通过合理推导和优化完成了第一个H2受体拮抗剂西咪替丁的药物设计。在此基础上，研究开发了一大类抗溃疡的H2受体拮抗剂。首先是保留了组胺结构中的咪唑环，在环上引入取代基，同时在侧链上根据电子等排原理，设计了不同含氮结构的侧链，发现了咪唑类。用呋喃环置换西咪替丁结构中的咪唑环，环上引入碱性取代基，得到呋喃类；用噻唑环置换西咪替丁分子中的咪唑环、雷尼替丁的呋喃环，得到了噻唑类药物。将西咪替丁分子中咪唑环以苯环置换，侧链中的S原子置换成O原子，环上的碱性取代基用哌啶置换，得到哌啶类药物。吡啶类结构完全不同于西咪替丁，分子中的含氮杂环为吡啶，侧链末端的亲水性基团被含氮杂环置换。 典型药物 化学名：为1-甲基-2-氰基-3-[2-[[(5-甲基咪唑-4-基)甲基] 硫代]乙基]胍，又名甲氰咪胍。 性 状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水。分子结构中有咪 唑基及胍基显弱碱性，可与酸成盐而溶于水。 西咪替丁 Cimetidine 稳定性： 本品固体性质较稳定，在室温密闭状态下保存5年或加热至100℃，48小时未见分解。而水溶液由于分子中具有的氰基结构，可水解生成酰胺，进一步水解生成酸，而在此条件下加热则断出氰基形成胍类。 鉴 别： 本品水溶液加氨水少许和硫酸铜试液可生成蓝灰色沉淀，加过量氨水沉淀即溶解。可与一般的胍类化合物相区别。 分子结构中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色（生成黑色硫化铅），为含硫化合物的鉴别反应。 西咪替丁 作 用： 本品为第一代H2受体拮抗剂，临床用于治疗胃及十二指肠溃疡等。但有抗雄性激素副作用，与雌激素受体有亲和力，长期应用可产生男子乳腺发育和阳痿等副作用。本品对细胞色素P-450（CYP）有抑制作用，故与本品同时使用的某些药物将会出现代谢缓慢、毒性增加的现象。 西咪替丁 拓展提高 H2受体拮抗剂分子由三个部分组成，两个药效团部分（碱性的芳环结构和平面的极性基团）和连接他们的中间链状结构部分。 碱性芳环结构。有碱性杂环或碱性基团取代的芳杂环，如咪唑、呋喃、噻唑、哌啶、碱性基团取代的苯环等。 H2受体拮抗剂的构效关系 平面极性的基团，常见的极性基团有： 氰 胍 硝乙烯二胺 氨磺酰脒 异胞嘧啶 硝基吡咯 质子泵抑制剂 类 型 质子泵抑制剂按化学结构分为苯并咪唑类和杂环并咪唑类，前者包括奥美拉唑、兰索拉唑（Lansoprazole）等，为早期开发的质子泵抑制剂。兰索拉唑抑制胃酸分泌作用比奥美拉唑强2～10倍，治疗效果相似，生物利用度高。 相关链接 H＋/K＋-ATP酶的生理作用与质子泵抑制剂 H＋/K＋-ATP酶分布于胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此H＋/K＋-ATP酶又称为质子泵。质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受体不相同，H2受体还存在于其它器官中。质子泵抑制剂为直接作用于分泌胃酸的最后共同通道H＋/K＋-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，