胃肠道间质瘤靶向治疗的耐药机制及治疗策略.docVIP

胃肠道间质瘤靶向治疗的耐药机制及治疗策略摘要：胃肠道间质瘤（GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。目前，甲磺酸伊马替尼等是作为治疗GISTs有效的小分子靶向药物，但临床中仍有部分患者存在原发性或继发性耐药。GISTs的耐药现象主要是由于不同的基因突变类型所决定的。所以在临床工作中，应根据患者耐药的基因类型及其肿瘤具体情况，施行个体化治疗，这样不仅可以提高治疗效果，而且能够提高患者的生存质量。关键词：胃肠间质瘤；靶向治疗；耐药；治疗策略胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。其对于传统的放疗和化疗并不敏感。临床上，伊马替尼（imatinib）作为治疗不可切除或进展的GISTs的一线用药，是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），有关研究发现，服用伊马替尼不仅能有效延长患者总体生存期，而且能够改善疾病的预后[1，2]。近些年来，关于伊马替尼耐药问题已逐渐得到专家们的重视。在GISTs治疗过程中，伊马替尼主要是通过特异性抑制PDGFR、ABL、KIT等酪氨酸激酶的活性，从而抑制间质瘤肿瘤细胞的增殖和分化。1 GISTs耐药1.1 原发性耐药 首次治疗后保持病情稳定或者无法达到有效的结果，约15%～20%的患者在3～6个月出现肿瘤进展[3]。有学者研究发现，约11%的GIST患者在TKI治疗过程中出现原发性耐药[4]。野生型GIST、kit第9外显子及PDGFRA第18外显子D842V的突变易导致GISTs原发性耐药的发生 [5，6]。伊马替尼早期耐药常由kit第11外显子557-558缺失突变导致[7]。1.2继发性耐药 首次治疗有效或病情稳定并且2年内出现肿瘤进展，常与二次基因突变再次激活有关，常发生于40%～50%的患者[8]。目前，普遍认为kit基因的继发突变是导致胃肠道间质瘤患者继发耐药主要因素。关于二次突变的机制主要是由于kit基因的第13、14、17、18外显子上某些位点的基因突变，致使kit基因受体空间构象发生变化，隐藏了伊马替尼的结合靶点，从而导致GISTs患者对伊马替尼药物的敏感性下降[9]。Bauer等研究认为c-kit基因扩增促使kit蛋白过度表达，减弱了伊马替尼抑制作用，可能是GISTs患者继发耐药的另一重要原因[10]。胃肠道间质瘤的kit基因多为第13、14外显子（位于激酶区）或第17、18外显子（位于ATP结合区）的突变，而第15、16外显子的插入突变较少见。原发突变的基因类型也可存在于继发突变。原发突变为kit第11外显子突变较容易发生继发突变，而原发突变为kit第9外显子突变较少发生继发性突变。而野生型kit尚无继发性突变发生。2胃肠道间质瘤耐药基因常见突变位点2.1KIT基因突变 胃肠道间质瘤的KIT基因常见的突变位点分别是外显子9、11、13和17。其中约65%的KIT基因突变由外显子11所致，其次约9%是外显子9，TKI，外显子13，TKII激酶活性通路。原发性GIST外显子8、12、14和18的突变不多见[11]。外显子9的突变发生于小肠则提示预后较差。通常外显子11突变是通过删除结构内一个或多个密码子，若是（密码子557-558）则提示不良预后[12]，错义点的突变则提示预后较好。此外，外显子13和外显子17突变较为罕见（1%～2%），其中外显子13突变的642残基赖氨酸通常被天门冬氨酸所替代；外显子17突变通常为置换突变，通常发生于小肠中，一般提示预后良好[13]。2.2PDGFRA基因突变 PDGFRA基因与KIT类似，通过激活突变使下游多细胞信号转导通路激活，调节细胞功能。PDGFRA基因突变分别是外显子12、18和14。将近7%GIST存在PDGFRA基因突变，其中外显子18错义突变占80%。PDGFRA基因突变（5%～7%）在GIST中较为微弱[14]。PDGFRA突变和KIT突变（80%～85%）相互排斥。Fassunke等[15]研究发现，KIT基因外显子9、11及PDGFRA基因外显子18的突变可致野生型（约10%的GIST）的发生及进一步恶化。3预防及治疗耐药策略3.1 个体化方案 通过对GIST的基因检测，可有效预知伊马替尼对患者的疗效，从而预防GIST患者原发性耐药的发生。但是继发性突变主要表现为多克隆起源，即相同个体的同一病灶内可能存在不同突变类型，所以基因检测作用对于这些患者的预测意义不大。然而，临床上，伊马替尼个体化治疗的实施，可在一定程度上有效的预防耐药。国外一项实验发现，口服伊马替尼剂量为400 mg/d的耐药患者，增加其剂量达到800 mg/d，可使约1/3患者获益，而且1年内病情无进展的患者约占20%[16]。伊马替尼大剂量治疗对外显子9突变的患者的效果更为显著。另一研究发现