第五章 外源化学物毒性作用的影响因素课件.pptVIP

毒理学基础 第五章 外源化学物毒性作用的影响因素 第五章 外源化学物毒性作用的影响因素 外源化学物毒性作用的影响因素 化学物因素 机体因素 化学物与机体所处的环境条件 化学物的联合作用 认识外源化学物毒性作用影响因素的意义： 有利于安全性评价 有利于毒理学学研究设计及其资料评估 第一节 化学物因素 一、化学结构 化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定它的毒性作用的性质和大小。 （一）取代基的影响： 1、苯及苯的衍生物： ????苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后(成为甲苯或二甲苯)，抑制造血功能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基(硝基苯)或卤素取代(卤代苯)后，具有肝毒性。 2、卤代烷烃类： ????烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如CCl4CHCl3CH2C12CH3Cl。 （二）异构体和立体构型： 1、基团的位置： 如带两个基团的苯环化合物的毒性是： 对位邻位间位 分子对称的不对称的???? 2、手征性： ???化学物的同分异构体存在受性征，对于生物转运和生物转化都有一定的影响，从而影响毒性。如S（-）反应停致畸性比R（+）反应停强。 （三） 同系物的炭原子数和结构的影响： ????饱和脂肪烃甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在高浓度时引起单纯窒息作用； ????从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性随着碳原子数的增多而增加，超过9个碳原子后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少。 ????ω-氟羧酸的比较毒性研究表明：其碳原子数是奇数的毒性大，偶数的毒性小。 ????而一般碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物。如直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷异庚烷，正己烷新己烷；环烷烃的麻醉作用开链烃：环戊烷戊烷。 （四）分子饱和度： ????碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如： ????乙烷的毒性乙烯的毒性乙炔的毒性。 （五）与营养物和内源性物质的相似性： ????某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。例如：尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铬和锰通过铁转运机制吸收；铅在肠管经由钙转运系统主动吸收。除草剂百草枯被主动吸收进入肺组织决定了它的肺毒性。 二、理化性质 ◇溶解性 ◇大小 ◇挥发性 ◇比重 ◇电离度 ◇和荷电性 （一）溶解性： ????化学物的脂／水分配系数大表明脂溶性高，易以简单扩散的方式通过脂质双分子层，易在脂肪组织中蓄积，易侵犯神经系统。但是，脂溶性极大的化学物不利于经水相转运。 ????化学物的脂／水分配系数小，即水溶性高。含有离子化基团的化合物在生理学pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，较易随尿排出体外。化学物水溶性越大，毒性愈大。如砒霜(As2O3)在水中的溶解度是雄黄(As2S3)的3万倍，其毒性远远大于雄黄。 （二）大小： ????化学物微粒的大小与分散度成反比分散度越大粒子越小，其比表面积越大，表面活性越大，生物活性越强。如一些金属烟的表面活性大，可以与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，引起发热（金属热）。而微粒较大的金屑粉尘却不能引起金属热。 ◇分散度： ????指物质被分散的程度。即颗粒越小分散度越大，反之颗粒越大分散度越小。 分散度的大小可影响： 进入呼吸道的深度； 影响溶解度； 影响化学物的活性。 （三）挥发性： ????在常温下挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经呼吸道吸人。例如，苯与苯乙烯的LC50均为45mg／L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大11倍，故其经呼吸道吸人的危害性远较苯乙烯为大。但对污染皮肤并经皮吸收的液态化学物，则挥发性大的较挥发性小、粘稠不易去除的危害性小，因其接触时间较短。 （四）比重： ????在密闭的、长期空气不流通的空间，如沼气池、竖井、地窖、地沟和废矿井中，有毒气体可能因比重不同而分层，不乏贸然下去导致中毒事故的报道。化学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。 （五）电离度和荷电性： ????化学物主要以简单扩散的方式跨生物膜转运，只有非离子化形式可以简单扩散通过脂质双分子层。pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同，影响其跨膜转运。如在酸性条件下弱酸主要是非离子化的而弱碱主要是离子化的。空气中的化学物微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的阻留率。 三、不纯物和化学物的稳定性 ????评价化学物的毒性应尽可能采用其纯品。在进行