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第六节 PI3K－Akt/PKB信号转导通路 （磷脂酰肌醇3激酶） 脂类分子为细胞的第二信使 与胰岛素对代谢的调节，及细胞存活密切相关（后叙） 一、PI－3K家族： 三种同工酶 PI-3K-1： 110KD(P110)催化亚基： 激酶活性：催化PIP3及PIP2产生 Ser蛋白激酶活性： P85、IRS-1上ser-p（负调节） 亚型：Ia：受Ptyr-Pr及Pro-P调节； Ib：通过Gβγ转导信号 85KD(P85)调节亚基： 含2个SH2（C末端）：与P-Tyr位点结合 inter-SH2模体：催化亚基锚定位点 SH3（N末端）：与富含Pro的靶蛋白结合 断点簇区域 PI-3K-2: 只含一条催化链，C端含有C2结构域（由β折叠片段构成的区域），可与磷脂结合 PI-3K-3: 存在于酵母细胞 ，仅磷酸化磷脂酰肌醇（PI） PI-3K作用： 催化磷脂酰肌醇的D3羟基的磷酸化 产物： 磷脂酰肌醇3，4二磷酸； 磷脂酰肌醇3，5二磷酸； 磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸PIP3 磷脂酰肌醇3，4二磷酸 磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸 二、PIP3的靶位点 与其结合的结构域： PH结构域、SH2结构域、磷酸酪氨酸结合结构域、C2结构域、FYVE环指结构域（环指E3家族，为锌指蛋白）、碱性氨基酸区域、非确定的磷酸肌醇结合结构域。 前三者与PTyr结合 C2结构域存在于PKC等信号分子内 三、PIP3调节的蛋白激酶 能调节一系列蛋白激酶的活性， 对Akt/PKB调节起关键作用 Akt/PKB： Akt：胸腺瘤分离的癌基因v-akt编码一种Ser/Thr蛋白激酶 C末端激酶结构域与PKC、PKA相似－PKB N末端由PH结构域 Akt/PKB的分子结构中： S124、T450是基本磷酸化位点 T308、S473是与活化相关的磷酸化位点 PH结构域 激酶结构域 S124 T308 T450 S473 激活过程： PI－3K PI4，5P2 PIP3（结合于下PH结构域） Akt /PKB 转位于胞膜获催化活性 催化自身S124、T450磷酸化 PDK－1（磷脂酰依赖激酶） 催化T308、S473磷酸化 Akt /PKB完全活化 信号 四、Akt/PKB的下游信息流和生物学功能 Akt/PKB的靶蛋白： GSK-3β糖原合成激酶、 BAD、procaspase－9、 CREB 磷酸化序列：RXRXXS/T 活化的Akt/PKB可调节基因的表达 抑制凋亡和调节细胞周期 PI-3K途径的负调节 蛋白磷酸酶2A（PP2A）灭活PI3K、PKB等激酶，与其形成稳定复合物。 磷酸酯酶PTEN使磷脂酰肌醇去磷酸化
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