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雌激素与宫颈癌相关性的研究进展 　　摘要：雌激素是调节女性生理功能的主要化学物质，当机体内环境紊乱时，可能使某些敏感的靶组织、器官或细胞发生异常改变，甚至增殖与癌变[1]。子宫是雌激素发生生物学效应的靶器官，其功能、代谢及细胞增殖均受到雌激素的调节和影响。宫颈作为雌激素的靶组织之一同样受到雌激素的周期性影响。尽管宫颈作为靶器官对雌激素是高度敏感的，但对于雌激素与宫颈癌的关系一直以来成为国内外学者争议的热点。 　　关键词：雌激素；雌激素受体；宫颈癌；HPV感染 　　宫颈癌是最常见妇科恶性肿瘤，是全球女性肿瘤的第二大死亡原因，近年来其发病年龄有年轻化趋势，目前宫颈癌的发病机制尚不明确[2-4]。HPV作为宫颈癌的主要发病原因已逐渐被广泛接受，它作为主要的致癌因素，但绝不是唯一的致癌因素。大量研究证实患者在单纯感染高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）会持续很多年，或仅发展成为临床癌前病变，极少一部分发展成为宫颈癌。这提示除了HR-HPV感染以外，可能还有其他因素参与细胞发生恶变[5，6]。宫颈组织中存在雌、孕激素受体，雌激素能促进宫颈鳞状上皮增殖及宫颈间质生长，诱导鳞-柱交界外移，宫颈黏膜外翻，与酸性的阴道环境共同作用，可促使宫颈黏膜上皮出现灶状化生。在致病因子存在的情况下，良性化生过程可向恶性病变转化，形成宫颈上皮内瘤变，部分发展为浸润性宫颈癌。现将雌激素与宫颈癌的关系做一综述。 　　1内源性雌激素与宫颈癌的关系 　　现有流行病学调查提示，内源性雌激素有增加宫颈癌发生风险的可能[7，8]。雌激素是一组类固醇类化合物，在妇女的生育周期中非常重要。在女性体内主要有三种雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇。人体中最主要的雌激素是17β-雌二醇（Estrogen，E2）。有报道显示雌激素不能刺激宫颈内口柱状上皮细胞增殖，而可以刺激宫颈外口鳞状上皮层细胞增殖。雌二醇还可使鳞柱状上皮交界区对宫颈鳞状细胞癌发生的信息极为敏感。王金桃等通过病例对照研究方法，对内源性雌、孕激素水平进行了测定，并分析其与宫颈癌发生的关系。结果显示，宫颈癌组E2含量明显高于两对照组（子宫肌瘤组和正常人群组），无论绝经与否，雌二醇与宫颈癌的关联性均有统计学意义，并呈剂量相关性。De Villiers研究认为，通过雌激素160r羟基化，可使HR-HPV的转录活性提高，而HPV阴性的OCs妇女未观察到宫颈癌发生的危险性增加。在宫颈癌Sila细胞中E2能刺激E6/E7原癌基因的增殖、转录。这是由于雌激素属于脂溶性物质，可透过细胞膜进入细胞内，在细胞内与胞浆受体结合，形成性激素胞浆受体复合体，进而与靶基因[HPVl6、18基因长控制区（10ngcontrol region，LCR）]上相应的激素应答元件（ERE）结合，上调HPVE6/E7基因的表达。与其研究结果相似，白丽霞等研究发现E2在低浓度时促进Hela细胞生长，使s期比例增加，高浓度的E2可明显抑制Hela细胞的生长，并且能促进Hela细胞中HPVl8E7mRNA的表达，且随着E2浓度的增加，HPVl8E7mRNA的表达增加，能促进HPV感染的宫颈癌细胞生长及细胞中HPVE7基因的表达，提示E2在HPV感染的宫颈上皮恶性转化过程中可能起协同或促进作用。刘红丽等探讨17-β雌二醇（E2）对宫颈癌Hela细胞环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）表达的影响。发现E2可促进Hela细胞COX-2表达，并进一步上调PCNA水平。邹自英等研究显示E2可以通过调节细胞周期和细胞内Ca2+离子浓度水平，从而调节宫颈癌Hela细胞的增殖活动，并且E2可能通过与ER相结合，将增殖信号传入细胞内。赵乐等发现雌激素相关基因LIV-1基因的表达上调具有组织特异性，其可能参与了宫颈癌的发生发展，而与子宫内膜癌的进展无关。综上，我们认为高雌激素可能是宫颈癌发生的一个诱因，而组织癌变后雌激素失去对宫颈上皮正常生长的调控，导致癌变的进一步发生。 　　2外源性雌激素与宫颈癌的关系 　　大量的研究已经证实，外源性雌激素可以增加宫颈癌发生的风险[9-12]。口服避孕药（OCs）是一种通过服用复合雌激素和孕激素来控制生育的方法。关于口服避孕药与宫颈癌的相关性一直争议不已。国际癌症研究中心（IARC）的一项多中心病例对照研究结果显示，使用OCs5～9年宫颈癌发生的危险性为不使用者的2.82倍，使用OCs10年以上者宫颈癌发生的危险性为不使用者的4.03倍[13]。同时也有学者研究显示，应用口服避孕药者及超过5年者发生宫颈癌的相对风险分别为1.4和2.1[14]。Salazar等通过对112例CINI-III及131例正常妇女进行研究