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线粒体相关内质网膜的钙信号 　　摘要：Ca2+稳态是细胞代谢、增殖、分化和凋亡的基础。细胞内Ca2+浓度的提高依赖于Ca2+由细胞外流入或者从内质网流出。内质网和线粒体之间的物理联接即MAM，是内质网和线粒体功能的关键，使Ca2+高效的从内质网转移至线粒体。研究内质网与线粒体的Ca2+信号对维持细胞代谢及功能至关重要。 　　关键词：Ca2+ ；内质网；线粒体；MAM 　　1 内质网、线粒体及相互间的物理联接作用 　　内质网是真核细胞内的膜性细胞器。包括粗面内质网、滑面内质网及核膜。内质网的可塑性是内质网一个非常重要的形态学特征，与功能的多样性密切相关。内质网是蛋白合成和分泌的主要场所，同时也是是一个动态的Ca2+储蓄池，可以被电和化学的刺激来激活。和内质网一样，线粒体是细胞的生化工厂，是具有动态可塑性的细胞器，在细胞的新陈代谢中发挥重要作用，由内外两层膜组成，是重要的Ca2+缓冲器。近年来，内质网与线粒体之间的相互作用引起了极大的关注，它们之间相互作用的物理连接被称为线粒体相关内质网膜，即MAM[1]。MAM在调节细胞功能上发挥重要的作用，包括Ca2+的信号、脂质代谢、能量代谢及细胞存活。本文重点介绍MAM上的Ca2+信号。 　　2 线粒体相关内质网膜Ca2+信号 　　1969年John Ruby和它的同事首先提出线粒体相关内质网膜的概念[2]，直到1990年Jean Vance通过分离技术将其从大鼠肝脏上分离出来，在形态学上表明了它是内质网和线粒体之间存在物理联接，而且两者之间相互作用[1]。起初认为，内质网膜和线粒体外膜之间的距离约为100nm，而近来用电子断层扫描发现，内质网膜和线粒体外膜之间的最小距离甚至更短，约为10～25nm，并且这段小的距离对应激反应非常重要，对Ca2+亦非常敏感。在活细胞，内质网膜通常随着线粒体膜的移动而迁移[3]。 　　线粒体和内质网是钙离子保持稳态的基础。MAM在细胞内钙信号中起至关重要的作用。Ca2+稳态是调控细胞内多种细胞反应的基础。包括细胞代谢、增殖、分化和细胞凋亡。在静息状态下，细胞质中的Ca2+会维持在一个较低的浓度水平。静息状态下，细胞内的Ca2+在胞质中会维持一个较低的浓度水平，大约为100nm。当细胞外浓度达到1～2mM时， Ca2+由细胞外流入；当浓度达到250～600uM时，Ca2+从细胞内的储存器如内质网类的流出，由此产生细胞内Ca2+信号。内质网和线粒体上存在的主要的Ca2+的转运体及通道[4]。IP3R或RYR受体是钙离子从内质网释放进入线粒体的最重要的受体， 其中IP3R包括4个亚基和大约310KD的相似的结构骨架。IP3R可被IP3和Ca2+自身调控，也可以通过钙调蛋白间接调控。RYR受体的功能与IP3受体相似，但传递Ca2+的机制不同。19世纪60年代，最早发现线粒体可以从悬浮介质中积累一些离子，当时发现分离出来鼠的肝脏、肾脏、脑和心脏能够从电子传递过程中的悬浮介质中积累大量净含量的钙离子，达到初始钙离子含量的几百倍，同时线粒体可以调节钙离子的含量和空间排布。从细胞产生到细胞凋亡过程，线粒体钙离子的摄取都起着非常重要的作用。线粒体摄取Ca2+主要通过VDAC和Ca2+单向转运体（MCU），前者位于线粒体外膜（OMM），从MAM将Ca2+转运送到线粒体；后者位于线粒体内膜（IMM），与钙离子的亲和力低，将Ca2+由OMM转运到IMM[5]。Ca2+从线粒体排出主要通过Na+/Ca2+交换或Na+/H+交换来完成。NCX （Na2+/Ca2+交换体）是一种质膜酶，主要存在于可兴奋组织，可以将一个Ca2+移出的同时移入3个Na+。如果Na+浓度降低或者膜电位增大，NCX可反转方向，将Ca2+移入细胞。目前已知三个显性基因可以编码异构体，即NCX1，NCX2，NCX3。NCX1随机表达，NCX2主要在大脑中表达，NCX3主要在骨骼肌中表达。NCX1蛋白包括11个跨膜区域，被细胞内Na+和Ca2+跨膜转运的大环路分为2个跨膜区域。病理状态下，钙离子浓度升高会导致线粒体渗透性转换孔（PTP）激活而开放，增加IMM对小分子物质的渗透性，导致线粒体膜电位下降，线粒体崩解，通过促发凋亡信号导致细胞的死亡。 　　研究表明，Sigma-1 受体（Sig-1R）选择性驻留在MAM上，Sig-1R在神经保护，参与肿瘤的发生及神经可塑性方面发挥重要作用。正常情况下，Sig-1R与分子伴侣BiP/GRP78形成Ca2+敏感的伴侣复合物，与IP3R3相关。一旦IP3R受体激活，就会降低Ca2+在MAM的浓度，使Sig-1Rs重新分配，从MAM转移到内质网的边缘：使Sig-1Rs从BiP/GRP78分离下来，游离的Sig-1R与 IP3R3的聚合会降低，Ca2+进入到线