E1A基因抗癌作用及其在头颈肿瘤治疗中的应用　.docVIP

E1A基因抗癌作用及其在头颈肿瘤治疗中的应用 E1A基因抗癌作用及及其在头颈肿瘤治疗中的应用用116-1-5??作者：李正正江　唐平章　赵清正 [关键词]基因头颈肿瘤 5型型早期区域1A()是近年来来发现具有抑癌作用的基因，，它可 errbB2高表达的肿瘤细胞通通过转录水平 erbBB2的表达,从而抑制肿瘤的的形成和转移；对erbB22低表达的肿瘤细胞，通过 p53的途径径和调节肿瘤细胞的免疫反应应及控制细胞的增殖等抑制肿肿瘤 nm23的表达抑制制肿瘤的转 E11A基因可阻断NF-KB的的活性和调节细胞内基因表达达增加肿瘤细胞对放射 E11A基因的临床应用已通过FFDA(Food stration)的批准准，并通过Ⅰ、Ⅱ期临床试验验，取得了肯定的疗效。因此此，E1A基因 头颈部恶性肿肿瘤的发生率约为14/1000?000，占全身恶性肿肿瘤的16%～40%，5年年 35%～～60%［1］。目前治疗肿肿瘤的方法主要是手术治疗、、放射治疗 的基因治疗［［2］。头颈部的解剖复杂，，器官密集，常常使手术难以以确保足够的安 去治愈的的机会；另外，肿瘤的发生、、发展是多因素、多阶段、多多基因作用的结果。 为此，，很多学者为改善患者的生存存质量、提高生存率均在寻找找有效的药物或基因， 以通通过多种途径抑制肿瘤的形成成和转移。人类腺病毒5型EE1A基因可能有利于头颈肿肿 E1A基因的研究进展和和在头颈肿瘤治疗中的应用前前景综 E1A基基因的结构、功能及抗癌机制制 1（（E1）由两个不同的基因EE1A和E1B组成，它属于于小DNA病 35kb，位于线性基基因组N端大约3，其中E1A占最左边边大约 1。E1A基因产生两种主要的的mRNA，大小分别为133s和12s，分别编码2889和2 43个氨基酸的两两种蛋白［3］。E1A有33个转化必须的区域：①非保保守氨基酸末端（ aa2--24）；②保守区1（CRR1；aa40-80）；③③保守区2（CR2；aa1120-140）。细胞内 E1A的不同同功能区域结合，从而使E11A活化，发挥其功能：①转转录协同 p300//CBP家族，与E1A的NN末端和CR1结合，②Rbb家族与CR1和CR2结合合。E1A的 4］。。以动物细胞为 原代细胞或稳定的的细胞株发生转化，需E1BB或ras基因的协同作用，，因此，E1A是一 E1B和rass基因是转化肿瘤基因［5］］。在非肿瘤形成的胚胎成纤纤 ras基基因，可导致细胞恶性变，接接种于裸鼠可形成肿瘤，但将将Ad5. E1A基因转染染这些细胞株并不产生任何恶恶性表型［6］，到目前为止止，没有证据表明 E1A基基因可以使人类致癌，很多证证据表明E1A基因是一个肿肿瘤抑制基因。 E1AA基因对erbB2高表达肿肿瘤的形成和转移的抑制作用用 erbB2基因编码的蛋蛋白-p185是一个与上皮皮生长因子受体类似的跨膜蛋蛋白，在细 型增强。另外外，erbB2的过度表达可可以诱导肿瘤细胞对放射治疗疗和化学治疗的抗拒 5,7］。E1AA基因能在转录水平抑制errb B2，使其表达降低［［8］。在erbB2转化的的鼠3T3细胞系，E1A通通过降低erbB2的表达 6］。 E1A基因因对erbB2非高表达肿瘤瘤的形成和转移的抑制作用 Frisch等［9］用E11A基因转染erbB2非高高表达的人类癌细胞株，结果果癌细胞的 E1AA基因对肿瘤的抑制是通过eerbB2基因以外的 p53的机制制抑制肿瘤。当细胞DNA损损伤 p53基因可诱导导细胞进入G1期，抑制细胞胞增殖直到DNA损伤得到修修复，如果损伤 DNA得得不到修复，p53能活化诱诱导细胞凋亡的基因使细胞发发生凋亡。而E1A基因可 p53野生型构象，，使p53蛋白处于较高的水水平。这可能是E1A基因蛋蛋白与细胞 P300蛋白白结合的结果。②通过非依赖赖p53的机制抑制肿瘤，可可能与细胞内一些基 10］。③E1A基 E1A基因能能明显增加NIH3T3细胞胞对TNF细 NK细胞和激活巨巨噬细胞影响靶细胞对非依赖赖TNF溶细胞机制 11］。④E1A基因因可通过将肿瘤细胞转变为上上皮细胞表型，抑制不同人 5］］。⑤E1A基因通过抑制蛋蛋白酶基因表达抑制肿瘤侵袭袭， 5,110］。⑥ E1A基因可通通过增强转移抑制基因nm223的表达抑制转移［12］］。 E1A基因可使肿肿瘤细胞对放射治疗和化学治治疗的敏感性增加 NF-KBB的活性。转录因子NF-KKB与肿瘤细胞对放射治疗 NF-KB的活性，使肿肿瘤 E1AA基因可以阻断NF-KB的的活性，从而提 13］。②通过改变变细胞内某些基因的 erbB2基因的表达下下降，野生型p53水平增加加。Ricardo等［100］研究表明 E1A基因提提高肿瘤细胞对放