基因与疾病的关系课件.ppt

肿瘤抑制基因功能丢失的途径 甲基化作用 突变事件 分子表型（molecular phenotype）包括等位基因、基因型、单倍型、基因组合（genes set）、转录组谱、蛋白组谱和各种分子作用谱。 目前，科学家们正在探索癌发生发展过程是否存在特异性分子表型；分子表型是否与癌的不同临床表型或不同阶段状态相对应，是否与肿瘤对环境因素和治疗的不同反应性相对应，这些问题对于癌的早诊、分型、治疗和预防至关重要。 （四）分子表型与临床表型有关 癌4 分子表型 临床意义 白血病 38 genes set 能准确分类急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性粒细胞白血病（AML） 胸腺发育不同阶段LyL1、 HOX11 和TAL1表达谱 可准确区分T前体细胞来源ALL（T-ALL）和B前体细胞来源ALL。HOT11高表达的T-ALL患者预后良好 CD10＋CD58 ALL微小残留癌细胞特异表达CD10和CD58 Ph1(9号和22号染色体易位产生BCR-ABL融合基因，激活原癌基因abl的表达 95％以上慢性粒细胞白血病特异发生 肺癌 21 gene set 与肺癌转移相关 乳腺癌 4组特异基因表达谱 根据4组基因表达谱可将乳腺癌分为4种类型:①表达雌激素受体和具有腔细胞表达谱型②不表达雌激素受体和具有肌上皮细胞表达谱型③ERBB2过表达型④具有正常乳腺表达谱型 70 genes set 预后预测准确率达83% 9genes set 与耐药性相关 卵巢癌 3组特异基因表达谱 可将卵巢癌分为3种类型:①具有正常表达谱型②表达混合基质细胞和侵润淋巴细胞表达谱型③细胞周期相关基因高表达谱型 部分分子表型及其临床意义 主要表现为癌细胞DNA甲基化作用发生异常。 人恶性肿瘤基因组DNA呈现全面的低甲基化特征 即5甲基胞嘧啶含量明显降低（降低幅度为20%~60％）。低甲基化作用主要发生在卫星序列、重复序列、中心粒区域和原癌基因中，其后果是引起染色体不稳定性和非整倍体，转座子激活和原癌基因激活。 （五）肿瘤发生表观遗传学及表观基因组学变化 但这种升高不是平均或随机分布，而是因基因而异，形成局部高甲基化。因此，癌甲基化图谱呈多样性。这一特征在直肠癌、膀胱癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌，睾丸癌、脑瘤、白血病中均已有报告。 2. 癌细胞基因组范围内CpG岛的甲基化程度升高 在家族性乳腺癌和直肠癌中，不发生突变的抑癌基因经常发生CpG岛高甲基化作用，而在发生了突变的抑癌基因CpG岛不发生甲基化作用。据此认为，CpG岛甲基化作用在癌发生中属于第2次打击。在散发性乳腺癌和直肠癌中，抑癌基因CpG岛甲基化作用在总体水平上与家族性癌差不多，但在不同抑癌基因中发生的频率不同，因此认为在散发癌中，抑癌基因CpG岛甲基化作用既可作为第1次打击，也可作为第2次打击。 3.癌细胞中抑癌基因因CpG岛呈现高甲基化而失活 需要指出的是，在多种肿瘤中，大部分抑癌基因CpG岛被甲基化，但在少数肿瘤中，只有个别抑癌基因的CpG岛发生甲基化作用，如BRCA1的甲基化作用仅发生于乳腺癌和卵巢癌, VHL甲基化作用发生于肾腺癌和血管母细胞瘤，GSTP1甲基化作用发生于前列腺癌、乳腺癌和肾癌，P15INK4b甲基化作用发生于白血病。上述甲基化作用都发生在癌发生的早期，这为癌早期诊断提供了依据。 4. 癌发生发展中抑癌基因CpG岛甲基化 具有一定特异性 即在癌发生发展中基因组范围或抑癌基因CpG岛甲基化图谱不是随机变化的。CpG岛的特异性甲基化序列图谱可作为分子标签表明肿瘤的某种生物学特性及临床表型。 最典型的例子是儿童肿瘤。在儿童肿瘤细胞染色体11p15的H19/IGF-2座位是印迹基因所在处，由于印迹基因IGF-2原先甲基化等位基因发生去甲基化，致使双等位基因表达，基因印迹丢失，其效果是过表达，并引起转化抑制RNA（H19）的丢失。 5.在肿瘤细胞中，经常可见基因印迹的丢失 典型例子是急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）。 APL发生过程中会形成PML-RAR（维甲酸受体）融合蛋白（一种转录调节物），该融合蛋白结合于RARβ启动子，PML的转录抑制结构域指导抑制RAR招募甲基转移酶DNMT1和DNMT3a，使RARβ基因CpG岛发生程序外从头（de novo）甲基化作用，并通过与组蛋白去乙酰化酶的协同作用，永久性关闭该基因，使细胞分化功能破坏。 6. DNA甲基化作用参与肿瘤的发生发展 抑癌基因