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发布日期 栏目 化药药物评价 标题 EMEA《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》 正文 审评四部审评八室? 黄钦 审校 伦敦，2000年7月27日? CPMP/EWP/482/99 ? I.前言许多近期的申报导致CPMP就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。ICH E9（临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。ICH E10（对照组的选择）的第2步草案以及CPMP有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中也有进一步的相关材料。但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相关。 所讨论的试验的类型是那些设计用于比较新产品与活性对照药的试验。目的可以是证明：l?新产品的优效性l?新产品的非劣效性或l?两种产品等效当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。因此优效性试验的结果可能仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。另外，等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。 这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得出结论的方式。这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的计算意义不大。 为简便起见，本文从单个主要变量疗效研究的角度来说明优效性、非劣效性和等效性问题。在VI节还对其他情况进行了评论。整个本文件中假定临床目的的转换不会导致主要变量的选择或定义发生任何变化。 II.试验目的II.1优效性试验设计优效性试验是为了检出治疗间的差异。分析的第一步通常是检验统计学意义，以评价试验结果是否与两种治疗的临床效果无差异的假设相符。在质量好的试验中，统计学意义的程度（p值）提示观察到的差异（或较大的值）是偶然产生的，假定事实上并无差异。概率越小，则假定治疗间真正无差异的可能性越小。 一旦认为“无差异”的假设不可靠，那么一定要估计差异的大小，以评价作用是否有临床意义。这包括两个方面。首先，有治疗间差异大小的最佳估计值（点估计）。对于正态分布的数据，这通常是被看作每个组平均值间观察到的差异。其次，根据临床试验的结果，真正差异有一个合理的值的范围（可信区间）。很明显这一范围不能包含0，因为差异为0的概率已经因不合理而被拒绝。建立可信区间的方法一般要确保做到这一点，前提是它对应于显著性检验的选择。因此以下两种说法通常意义相同：l?均数间差异的双侧95%可信区间不包括0。l?两个均数在双侧5%水平有显著性差异（p0.05）。 以上的文字说明的情况是，两个均数之间的差异是所关注的统计量，而0差异代表无作用。在实际应用过程中，许多其他概括性统计量用于评价治疗间的差异，例如生物等效性研究中比例的比值比或几何均数的比值。（后者来源于用于生物利用度数据的对数转换。）在这种情况下，适用同样的原则，但“差异”可用值0以外的值来表示――这里举的2个例子中均为1。这些情况下，所关注的是，相对于这一“无差异”值而言，检验统计量的可信区间所处的位置。 当实践中进行显著性检验时，常常引用概率的精确值，例如p=0.032，因为这比p0.05可提供更多的信息。这样可以根据无效假设与观察到的数据之间不一致的程度来进行更精确的判断，而不是使用临界值0.05、0.01和0.001得出近似值。但可信区间必须与具体的概率值（概率范围）相关，这几乎总是使用95%（0.95）。当差异在较极端的水平例如p=0.002具有统计学意义时，那么双侧95%可信区间应当不包括0，并有较宽的余地。图1描述了这些要点。 图1：显著性检验与可信区间之间的关系 观察到的差异是否真正具有临床意义需要判断。等效性或非劣效性试验的临床意义通过研究前选择的Δ来解释（见II.2和II.3节），而优效性试验的临床意义判断与之不同，需要另外考虑：差异有统计学意义不一定有临床意义。在优效性试验中作为把握度计算依据的差异，不能假定是合适的值。 请注意图1以及本文的其他部分中，假定0右侧的值对应的是新疗法的效果好，因此左侧的值对应的是新疗法的效果差，即对照治疗较好。 II.2等效性试验设计等效性试验是为了证明治疗间的差异没有意义。在这种情况下，使用可信区间的计算和考查进行分析可以得到更多的信息，尽管有使用显著性检验方法的密切相关的方法（见II.3节）。通过定义临床上可以接受的最大差异来选择临床等效的边界（Δ），因此差异比这个边界大时才有意义。与这一分析相关的众所周知的困难在这里不作更详细的介绍。如果要声明两种治疗等效，那么双侧95%可信区间（确定两种治疗间可信的差异范围）应当完全在-Δ至+Δ之间。见图2。有时选择的等效边界在0两侧可以不对称。 图2：等效性试验分析的可信区间方法 在生物等效