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肾素抑制剂阿利吉仑 　　摘要：阿利吉仑是第一个获准临床应用的肾素抑制剂，能够有效降低血浆肾素活性以及血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平。本文主要介绍阿利吉仑的药代动力学和药效学特点以及治疗高血压、慢性肾病和心力衰竭等疾病的临床研究进展。 　　关键词 肾素抑制剂 阿利吉仑 高血压 　　中图分类号：R972.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）17-0006-04 　　在原发性高血压的发生和发展中，肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system， RAS）扮演着重要的角色，而且RAS的过度激活也已经被公认为是致心、脑、肾等靶器官损害的重要原因。因此，从作用机制上看，RAS抑制剂在降低血压的同时也能保护靶器官，从而有效改善高血压患者的预后。 　　1 肾素抑制剂 　　RAS的功能是调节人体血压、水分、电解质和保持人体内环境的稳定。RAS中任何一个环节被阻断都可以导致阻断RAS。血管紧张素转化酶（angiotensin- converting enzyme， ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers， ARB）降低血压和保护靶器官的疗效已经得到大量临床研究的证实，并在临床中得到了广泛的应用。但是，ACE抑制剂和ARB只能部分抑制RAS且会引起血浆肾素活性（plasma renin activity， PRA）的反馈性升高，而PRA的升高与心血管风险相关[1-2]。此外，长期使用ACE抑制剂还会造成血管紧张素（angiotensin， Ang）Ⅰ的蓄积，由此激活旁路途径，使蓄积的AngⅠ被重新转化为AngⅡ，这就是所谓的“AngⅡ逃逸”现象。ARB可以阻断AngⅡ与其受体AT1受体的结合，避免“AngⅡ逃逸”现象。不过，ARB对AT2、AT3和AT4受体介导的作用没有明显的影响，阻断AT1的作用也不完全。 　　由于ACE抑制剂和ARB存在上述不足，临床上需寻找新的RAS抑制剂。1957年，Skeggs在发现并命名ACE时就指出，肾素是RAS的启动者及上游特异性限速酶，抑制其可能是抑制RAS的最佳途径，因为肾素抑制剂能较ACE抑制剂更有效地减少AngⅡ生成、可以消除ARB导致的AngⅡ堆积效应及AngⅡ对其他亚型受体的激活。经过研究者们的努力，肾素抑制剂应运而生，但最初的两代肾素抑制剂（包括抗肾素抗体和肽类物质）存在口服生物利用度低、作用时间短等缺陷而没有能够用于临床。第三代肾素抑制剂为非肽类物质，能够有效克服前两代肾素抑制剂的缺陷，代表性药物是阿利吉仑（aliskiren）[3]，其降低血压的疗效已得到多项多中心、大规模的前瞻性临床研究的证实。 　　2 药理学和药效学 　　阿利吉仑是一个特异性的强效肾素抑制剂，能够明显减少AngⅠ的产生并降低PRA。有关研究表明，仅仅0.6 nmol/L的阿利吉仑就可以抑制50%的PRA[4]。阿利吉仑口服后的生物利用度约为5%，其中95%以原形从粪便排出；口服后3～6 h达到血浆峰浓度，平均半衰期为23.7 h，5～8 d后达到稳态。阿利吉仑的主要排泄途径是以原形经胆汁排泄，只有不到1%的药物口服后经尿排泄；阿利吉仑的肝脏首过效应较小，不经肝脏细胞色素P450酶代谢，对华法林、阿替洛尔和西咪替丁等药物的药代动力学没有影响[5]。 　　阿利吉仑以每日1次口服方案用药，其降低血压的作用在75～300 mg/d剂量范围内呈剂量依赖性[6]，300 mg/d也不会增强降压效果。阿利吉仑是长效口服降压药物，突然停用后不会出现血压的急性反弹现象[7]。 　　3 临床研究 　　3.1 控制血压 　　作为一个新型RAS抑制剂，阿利吉仑治疗原发性高血压有效，是控制血压的一种新选择。在一项随机、双盲、对照临床试验中，8 481例高血压患者接受了8～12周的阿利吉仑治疗。与安慰剂相比，每日1次给予150或300 mg的阿利吉仑治疗能够显著降低患者的收缩压和舒张压[8]。 　　与传统的降压药物相比，临床研究也表明阿利吉仑治疗能够有效降低患者的血压，而作为对照研究的药物包括噻嗪类利尿药（氢氯噻嗪）、ACE抑制剂（雷米普利和赖诺普利）、ARB（氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦）和β-受体阻滞剂（阿替洛尔）。近期完成的一项荟萃分析发现，阿利吉仑单药治疗的降压效果优于雷米普利[9]。阿利吉仑150～300 mg/d治疗的降压效果优于厄贝沙坦150～300 mg/d而与缬沙坦160～320 mg/d和氯沙坦100 mg/d治疗的作用相当[10]。在评价降压药物的效果时，除需观察血压降低的幅度外，还要评价血压的波动幅度。研究证实，阿利吉仑单药治疗的平滑指数（24 h平均动态收缩压的降低值与该降低值的标准差之比）为0.