典型蛋白质结构分子的功能和代谢胰岛素__培训课件.ppt

非注射用胰岛素 正在研究中的其它非注射胰岛素给药途径包括: ????口腔喷雾 ????鼻腔给药 ????直肠栓剂给药 均还在研究阶段 ????滴眼剂 ????透皮或口腔粘膜给药  副作用☆胰岛素性水肿：由于血糖下降过快而组织相对高渗，低钠血症，注射胰岛素后尿量减少，钠水潴留，可出现在面部、下肢，一般可自行缓解。☆屈光不正：与注射胰岛素后，血糖下降过快有关，一般待血糖满意控制后消失。 ☆体重↑在DCCT（糖尿病控制与并发症试验）/ UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）中均可见到；☆导致粥样硬化的危险：为争论问题，尚未解决。☆胰岛素抗体形成（人胰岛素少见 ） 常用三角肌、腹部、大腿及臀部，以腹壁吸收最快，其次是上臂、大腿及臀部，应多处轮换注射，以免固定在一处注射局部产生脂肪萎缩或纤维组织增生影响胰岛素吸收。 注射的部位 胰岛素的保存 胰岛素在2～8 OC可保存２年 正在使用的瓶装胰岛素于25OC环境中不得超过1个月 胰岛素不能冰冻保存，避免温度过高或过低（不宜2OC或30OC）及剧烈晃动。 1788年 Thomas Canley (英) —— 证实胰腺损伤可导致糖尿病 1869年 Langerhans (德) —— 发现胰腺内具有分泌功能的细胞团 1889-1893年 Von mering 和 Minkowski (德) —— 证实胰腺细胞团产生降血糖物质 1893年 Edouard Laguesse (法) —— 将胰腺细胞团命名为胰岛 1909年 Jean de Meyer (比利时) —— 将胰岛分泌的降糖物质命名为胰岛素 1921年 Frederick G Banting Charies H Best —— 从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床 1936年 Christan Hagedorn, et al —— 合成鱼精蛋白锌胰岛素(PZI) 1955年 Frederick Sanger(英) —— 阐明牛胰岛素的氨基酸排列顺序 1959年 Rosalyn Yalow (加) —— 用放射免疫方法测定血液中胰岛素含量 1965年 王应睐，邹承鲁，龚岳亭等 (中) Katsoyannis PG (美) Meienhorer (德) —— 人工合成牛胰岛素 1981年 - —— 基因合成重组人胰岛素系列制剂 20世纪末- —— 人胰岛素类似物研制成功 胰岛素的人体来源 胰岛素合成的控制基因在第11对染色体短臂上。基因正常则生成的胰岛素结构是正常的；若基因突变则生成的胰岛素结构是不正常的，为变异胰岛素。 在β细胞的细胞核中，第11对染色体短臂上胰岛素基因区DNA向mRNA转录，mRNA从细胞核移向细胞浆的内质网，转译成由105个氨基酸残基构成的前胰岛素原。 前胰岛素原的信号序列被信号肽酶切断生成胰岛素原--86个氨基酸组成的长肽链——胰岛素原（Proinsulin）。 在高尔基体内,胰岛素原被包裹成为未成熟颗粒。然后,在激素原转换酶2(PC2)和激素原转换酶3(PC3)及羧肽酶H的作用下,脱去连接胰岛素和C肽分子两侧的两个碱基氨基酸(31~32位Arg-Arg, 64~65位Lys-Arg),产生等量的胰岛素和C肽,整个过程约需几小时。随着胰岛素原的分解,未成熟颗粒逐渐成为成熟颗粒。 同时，颗粒内的胰岛素与Zn2+结合形成含锌胰岛素晶体。合成的胰岛素储存在胰岛β细胞的β颗粒中。 未经过蛋白酶水解的胰岛素原，一小部分随着胰岛素进入血液循环，胰岛素原的生物活性仅有胰岛素的5%。 胰岛素原激活 牛胰岛素的一级结构： 51个氨基酸，A（21肽）、B（30肽）两条肽链，A链内一对S-S，A和B链间2对S-S 胰岛素分子的空间结构 胰岛素分子的空间结构已相当清楚，联系胰岛素的功能，分析胰岛素分子的立体结构，有三个区域是值得注意的: ①分子内核全部是疏水残基，包括A16、B11、B15的亮氨酸，B18的缴氨酸，A2的异亮氨酸和A6、A11的胱氨酸，这一疏水内核对维持分子的整体结构是十分重要的。 ②由B24、B25的苯丙氨酸，B16的酪氨酸和B12的缬氨酸所形成的分子疏水表面，是分子的二聚体的接触面，也可能是激素分子与其受体的结合面。 ③由A1甘氨酸、A5谷氨酰胺、A9酪氨酸和A21天冬酰胺等极性残基组成的亲水极性很强的区域，可能与激素分子信息传递的“活性部位”有关。 C