新生儿缺氧缺血性脑病的经保护措施新生儿缺氧缺血性脑病的神经保护措施.doc

新生儿缺氧缺血性脑病的神经保护措施 摘要：新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是指主要由宫内窘迫、新生儿缺氧等围生期因素造成新生儿大脑缺氧、缺血进而导致脑损伤的临床综合征[1]。新生儿HIE发病率为（1～80）/1000；其中10%～20%在新生儿期死亡，存活者25%～30%可能留有远期神经发育后遗症，严重地威胁新生儿的生命健康［2］,是目前发展中国家和欠发达国家新生儿围生期死亡和严重伤残的主要原因[3]。因此，如何改善预后提高生存质量成为国内外新生儿科医师关注的热点。随着对新生儿HIE基础和临床研究的不断深入,在其病因、发病机制、药物治疗和干预措施方面均取得了较大进展[4]。本文主要对目前临床上用于HIE的神经保护方面的措施进行探讨。 关键词：新生儿缺氧缺血性脑病；EPO;脑活素；神经营养因子；高压氧；亚低温； 缺氧缺血导致的新生儿脑损伤是一个渐进的过程,根据其发病机制可以分为三个主要阶段[5]: ①原发性细胞损伤阶段( 原发性能量衰竭期):在此阶段，脑血流和氧运输的减少启动了潜在有害的生化级联反应，包括葡萄糖氧化磷酸化中断、细胞内ATP迅速耗竭、乳酸堆积、细胞膜去极化、兴奋性氨基酸释放以及细胞内Na 、Ca2+、水、自由基、游离脂肪酸的堆积，从而导致细胞毒性水肿和细胞死亡; ②窒息复苏期间能量恢复阶段(潜伏期):窒息复苏后，脑氧合和灌注恢复，细胞内磷酸肌酸和ATP水平迅速地部分或完全恢复，细胞毒水肿也在30～60 min后暂时消退。然而，脑能量衰竭的过程在6～48 h后可以再次发生; ③迟发性细胞损伤阶段(继发性能量衰竭期):此阶段以细胞能量代谢的第二次衰竭、惊厥、细胞毒性水肿、兴奋毒性物质堆积和最终神经原死亡为标志。在此阶段中，线粒体功能障碍起关键作用，细胞色素C从线粒体释放到细胞浆，激活caspases的级联反应，最终促发凋亡的发生。其中最关键的环节是继发性能量衰竭的发生,可启动一系列生化级联反应“瀑布”式的发生,引起或加重最终的神经元的死亡。该期被认为是减轻脑损伤的神经保护措施能被成功应用的最佳时期。下面主要对治疗新生儿HIE神经保护方面的措施进行简要综述。 1.药物措施 基于HIE的常见发病机制，如围生期缺血再灌注损伤，临床主要药物有促红细胞生成素治疗、促进能量代谢的药物、钙通道阻滞药、自由基清除剂、抗调亡药物和神经营养因子等。现简要分述如下： 1.1 促红细胞生成素（EPO） EPO对围生期脑损伤的神经保护作用可能通过以下途径发挥：(1)激活神经细胞内的抗氧化物酶，清除脑的缺血再灌注损伤能生成大量氧自由基，防止细胞凋亡。(2)阻止谷氨酸诱导的神经细胞死亡而发挥神经保护作用(3)通过激活抗凋亡基因抑制NO的过度合成来抑制缺血缺氧时的神经细胞凋亡。相关临床实验已证实早期应用促红素治疗新生儿HIE有良好的效果。Zhu 等［6］报道用EPO治疗83例，于出生24 h 内用药，剂量300～500 U/kg，隔日1次，连用2周，与传统治疗对照组比较，18个月时死亡或重残的比例减少( 24.6% vs 43.8%，P = 0.017) 。Bierer 等［7］报道EPO用于治疗≤1 kg 患儿，EPO 组8 例，于日龄第4天开始用药，每次400 U/kg ，1周3 次，用至校正胎龄35 周，对照组7 例，18 个月后精神发育指数评分EPO 组为( 96 ± 11) 分，对照组为( 78 ± 7) 分，二组比较差异有统计学意义( P ＜ 0. 05)。Kumral等[8]在HIBD新生大鼠模型中发现，EPO还可以下调凋亡基因bax和DP5的表达来保护神经细胞的活性。此外，EPO与血管内皮生长因子的相互作用可以刺激内皮细胞的有丝分裂，促进血管再生，能减少脑缺血后促炎因子的生成，减轻炎症反应，具有直接的神经营养作用。 1.2 脑细胞代谢激活剂 主要包括脑活素、胞二磷胆碱以及其他促进脑细胞代谢的药物。脑活素是一种动物脑组织提取的含多种游离必须氨基酸和低分子多肽的混合物，较易通过血脑屏障进入脑组织，具有诱导神经细胞分化，促进神经突触形成促发新的突触与神经网络的再建立，抑制神经细胞凋亡,提高葡萄糖的透过率和有氧代谢，抑制兴奋性氨基酸释放与钙离子内流等作用。杜逸亭等[9]报道96例脑活素治疗HIE，治疗组在对照组治疗基础上加用脑蛋白水解物5mL静脉输注，1次／日，7 d～ 10 d为1个疗程,结果有效率( 91.8% vs 78.8%，P0．05 )；且治疗组在治疗4 d～6 d、7 d～10 d时，新生儿行为神经评分法(NBNA)均显著高于对照组(P0．05)；胡怀福[10]脑活素佐治新生儿缺氧缺血性脑病的系统评价《儿科学》上也发表论文警示HBO的可