TutorialQualityofPharmaceuticalIngredients,TBmedicines.pptVIP

Tutorial: Quality of Pharmaceutical Ingredients, TB medicines, Beijing, 31 March, 2010 Milan Smid, MD, PhD Tutorial: Quality of Pharmaceutical Ingredients, TB medicines, Beijing, 31 March, 2010 抗结核药生物等效性的展示 虽然药物可能在相同浓度和剂型中含有相同的有效成分，但是到达组织后由于药物的差别其活性部分的释放和吸收会有不同。 疗效也将不同。 体外实验可以提供有价值的信息，但是这些信息对于指导产品的生物利用度或治疗疗效来讲不是十分可靠。 这些原理同样适用于TB药物。 生物等效 参照 试验 相同药物产品 可能的差别 药物颗粒大小, .. 辅料 制造方法 设备 制造场所 批量 …. 证明生物等效 =治疗等效（值） (注: 一般的, 相同的溶解规范) 生物等效的演示说明 PD 研究 临床研究 体外试验 生物等效研究 唯一特殊! 或 ? ? 试验产品的一般要求 药物生产质量管理规范（GMP） 批量 试验批量 商业批量 不少于 100 000 组或者工业批量的 10 %(高于任何一个都可以) 所研究产品(T 和 R)的内容上的差别要求最好不超过 5 % 增强检测两种产品之间差别的最大分析敏感性 针对所选择的TB药物PQ 推荐的参照产品 /prequal/info_applicants/BE/Comparators-TB2010-2February.pdf 市场选择 从管理严谨的机构负责管理的市场购买 信息需求 商标, 经销商的发票, 出货, 可靠性声明 剂量等价 固定剂量化合产物 相应的单一组件参照试验也是合理的 参照产品对基于 BCS的生物豁免应用的适应性 其他的参照必须经过证明。建议咨询世界卫生组织（WHO） TB comparators /1 TB comparators /2 TB comparators /3 TB comparators /4 生物等效研究设计 单次剂量 两个阶段 交叉 健康志愿受试者 WHO 可以提供计划设计的建议 正在准备TB药物的生物等效性试验的特殊指导 分析方法 FDA 工业指导 生物分析方法验证, 2001年5月 ICH工业指导 分析方法的验证: 定义和术语, 1995 年6月 分析程序的验证: 方法学, 1996年11月 生物等效研究的质量 优良临床试验规范 (GCP) 是涉及受试人的试验有关的设计, 指导, 记录和报告试验的国际伦理和科学质量标准。对此标准的依从能保证参与试验的受试者的权利、安全和福利得到保护；保证符合GCP所来源的赫尔辛基宣言，并保证临床试验数据时可靠的。 BTIF生物等效试验信息形式 /prequal 供申请者参考的信息 仿制药，附录： 陈述生物等效性试验的信息 BTIFBioequivalence Trial Information Form 生物豁免的可能性 生物豁免应用的一般注意事项 /prequal/info_applicants/BE/BW_general_2009February.pdf “多来源 (仿制药) 药剂:建立互换性的注册要求指导原则”。 参见: 世界卫生组织专家委员会药物制备规范第四十报告。 世界卫生组织，日内瓦。 WHO 技术报告组, No. 937, 2006, 附件 7. /trs/WHO_TRS_937_eng.pdf FDA – 工业指导: “根据生物药剂学分类系统，含有一定活性部分/有效成分的及时释放固体口服剂型的体内生物-等价研究的免除” (2000) EU-指导:“生物利用度和生物等效的调查研究指导原则的注解” CPMP/EWP/QWP/1401/98; 5.1段 TB 药物生物豁免 /1 生物药剂学分类系统 (BCS)-基于生物豁免的申请: 抗结核药物 /prequal/info_applicants/BE/BW_TB_2009February.pdf 具备生物豁免应用资格: 可能仅在特殊情况下的生物豁免 乙胺丁醇(BCS 3),异烟肼(BCS 3/1),吡嗪酰胺(BCS 3/1) 左氧氟沙星(BCS 1),氧氟沙星(BCS 1) TB 药物生物豁免/2 仅针对单一组成成分 可接受的最高浓度: 乙胺丁醇 400mg 异烟肼 300mg 吡嗪酰胺酶 400mg 有些辅料作为参照 试验产品成分的数量要和参照产品的数量非常类似 根据 SUPAC (Scale-Up and Postapproval Changes, US FDA)指导原则，‘非常类似’ 被定义为每 ‘第一水平变化’ 除非和参照