第十章 食品安全毒理学评价程序【参考】.pptVIP

（2）繁殖试验 凡受试物能引起生殖机能障碍，干扰配子的形成或使生殖细胞受损，其结果除可影响受精卵或孕卵的着床而导致不孕外，尚可影响胚胎的发生及胎儿的发育，如胚胎死亡导致自然流产、胎儿发育迟缓以及胎儿畸形。如果对母体造成不良影响会出现妊娠、分娩和乳汁分泌的异常，亦可出现胎儿出生后发育异常。 繁殖试验 对照组 剂量分组 低剂量组 高剂量组 观察指标： 受孕率＝怀孕动物数/交配雌性动物数×100％ 妊娠率＝分娩活体的动物数/怀孕动物数×100％ 出生存活率＝产后4d仔鼠存活数/出生时活仔数×100％ 哺乳存活率＝21d短乳时仔鼠存活率/出生4d后仔数存活数×100％ （3）代谢试验 受试物在体内可发生一系列复杂的生化变化。受试物经胃肠道吸收后通过血液转运到全身各组织器官，再经过生物转化，由各种途径排出体外。因此，受试物原形物在体内逐渐被代谢降解，而其代谢产物不断生成。测定灌胃后不同时间内受试物原形物或其代谢物在血液、组织或排泄物中的含量，以了解该受试物在动物体内的毒代动力学特征包括吸收、分布、消除的特点，组织蓄积及可能作用的靶器官等，根据数学模型，求出各项毒代动力学参数。同时采用分离纯化方法确定主要代谢产物的化学结构，测试其毒性并推测受试物在体内的具体代谢途径。通过本实验的观察，对受试物在体内的过程可作出正确评价，为阐明该受试物的毒作用性质与程度提供科学依据。 （3）代谢试验 我国提出的“食品安全毒理学评价程序”中要求，对于我国创制的化学物质，在进行最终评价时，至少应进行以下几项代谢方面的试验；①胃肠道吸收；②测定血浓度，计算生物半衰期(进入机体的外来化学物质由体内消除一半所需的时间)和其他动力学指标；③主要器官和组织中的分布；④排泄(尿、粪、胆汁)。有条件时，可进一步进行代谢产物的分离、鉴定。对于国际上许多国家已批准使用和毒性评价资料比较齐全的化学物质，可暂不要求进行代谢试验。对于属于人体正常成分的物质可不进行代谢研究。 （4）结果判断 ①试验项目中任何一项的最敏感指标的最大无作用剂量(MNL，以mg／kg体重计)小于或等于人体可能摄入量的100倍者，表示毒性较强，应放弃该受试物用于食品； ②最大无作用剂量大于100倍而小于300倍者，应进行慢性毒性试验； ③最大无作用剂量大于或等于300倍者，则不必进行慢性毒性试验，可进行安全性评价 第四阶段：慢性毒性试验(包括致癌试验) （1）原理 慢性试验是观察试验动物长期摄入受试物所产生的毒性反应，尤其是进行性和不可逆的毒性作用以及致癌作用，最后确定最大无作用剂量，为受试物能否用于食品的最终评价提供依据。所谓长期是指试验动物整个生命期的大部分或终生，有时可包括几代的试验。致癌试验是检验受试物或其代谢产物是否具有致癌或诱发肿瘤作用的慢性毒性试验方法。 （2）试验项目 原则上宜选用接近人体代谢特点的试验动物，但因目前已掌握大、小白鼠各品系的特点及诱发肿瘤的敏感性，故可优先用于慢性毒性和致癌试验。用两种性别的大鼠和／或小鼠进行两年生命期慢性毒性试验和致癌试验，并结合在一个动物试验中。 慢性毒性试验 接触时间：1-2年，终生 试验设计：4～5个剂量组 观察指标： 体重、食物摄取、临床症状、行为、血象和血液化学、尿的性状及生化成分。 （3）结果判断 根据慢性试验所得的最大无作用剂量进行评价。如果慢性毒性试验所得的最大无作用剂量(MNL，以mg／kg体重计)小于或等于人的可能摄入量的50倍者，表示毒性较强，应予以放弃；最大无作用剂量大于50倍而小于100倍者，需由有关专家共同评议，经安全评价后，决定该受试物是否可用于食品；最大无作用剂量大于或等于100倍者，则可考虑允许使用于食品中，并制定日允许量，如在任何一个剂量发现有致癌作用，且有剂量与效应关系，则需由有关专家共同评议，以作出评价。 致癌试验 与物种、品系和器官特异性有关 影响致癌的因素 与年龄有关； 与性别差异有关 体外试验 致癌性的评定 短期致癌试验 长期致癌试验 通过致突变试验进行致癌物的筛选 恶性转化试验，又称细胞转化试验 哺乳动物短期致癌试验 哺乳动物长期致癌试验 试验结果的观察和评定：肿瘤发生率、多 发性和潜伏期 致癌试验 二、食品安全性毒理学评价试验的选用原则 我国食品安全性毒理学评价程序中对不同受试物进行几个阶段试验原则规定为： 　1、凡属