以海马区为主要视角来探讨抑郁症的生物机制.docVIP

课程名称：脑信息处理 姓名：周晓婷 专业：临床医学（八年制） 学号：12301010092 指导老师：曹洋 为何要如此忧伤？ ------以海马区为主要视角来探讨 抑郁症发病的生物机制 摘要：抑郁症的发病机制至今尚未明确，不过在近年来的各种研究之中也产生了一些较为合理可靠的抑郁症发病假说，而与海马区相关的神经可塑性假说便是其中认可度较大的假说。神经可塑性在抑郁症中产生影响的具体表现为神经元的受损及修复障碍和神经元的增殖水平降低。目前抑郁症的主要治疗方法有药物治疗、物理治疗和心理治疗，而很多治疗手段发挥作用的生物机制都表现为促进海马区神经元的发生与修复行为。 关键词：抑郁症 海马区 神经元发生 神经可塑性 小丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴） 糖皮质激素 脑源性神经营养因子（BDNF) 引言：抑郁症是一种常见的情感障碍、伴有行为障碍的精神性疾病，其主要症状为情绪持续低落，兴趣丧失，思维迟缓，意志活动减退，甚至有自残或自杀等企图或行为，并常伴有睡眠障碍、肠胃不适等躯体症状。碍据世界卫生组织估计，到2030年，抑郁症将成为全球最主要的疾病负担，而目前最好的抗抑郁药物的有效率也仅在50%到65%之间 实验数据显示，抑郁症轻、中以及重度海马体积均小于对照组（左侧2296±202，右侧2283±199)，以重度组最为显著(左侧1978±176，P0．01；右侧198I±171，P0．01)，中度组次之(左侧2127±180，P0．05；右侧2135±183，P0．05)，轻度组则改变轻微(左侧2207±189，P0．05；右侧2210±191，P0．05)。【3】海马区的体积萎缩程度和抑郁程度呈正相关，由此我们可以做出推断，在抑郁症发病的过程中，伴随着海马区形态功能的减退，说明其复杂的发病生物机制与此有一定的联系。Hamilton和Gotlib也通过肌RI发现抑郁患者杏仁核、海马功能与疾病轻重程度存在着明显的相关关系。 持续性应激导致的海马神经元损伤。 海马区神经元损伤是海马区形态功能减退的直接原因，那么海马区神经元又是如何受到损伤的呢？答案是HPA轴的负反馈障碍。大量的调查证明，抑郁症的主要发病因素是生活中持续的负性应激，而在持续应激的作用下，生物机体内的神经-内分泌调节受到了明显地影响，大脑各个相关结构的形态功能因此受到损害。而对于抑郁症患者来说，HPA轴的功能失衡尤为显著。 应激的主要特征是增强神经的内分泌反应，其具体表现为内源性应激激素糖激素水平的升高。正常的生理性应激在负反馈的调节下维持一定的激素平衡水平，对机体有力，而强度过大、时间过长的病理性应激则会使负反馈作用发生障碍，激素水平失衡而导致调节失衡，对机体有害。长期的负性应激使机体出现抑郁症状，同时也使HPA轴持续亢奋，机体内的糖皮质激素水平大幅度增高。而HPA轴应激反应的高位调节中枢是大脑海马区，海马区对HPA轴的功能调节是通过其高密度皮质类固醇激素受体完成的。因为大脑中海马区的皮质激素受体水平最高，所以对应激反应非常敏感且易损。当激素受体与激素的比例平衡失调时，高浓度的糖皮质激素在海马区选择性的过量积聚，可对海马区的神经元产生毒性，神经元因此受损，进而致使海马区整体形态功能的减退，负反馈机制不能正常进行，HPA轴应激反应则愈加严重，如若应激得不到及时的有效缓解，则会对海马区造成不可逆转的损害，这也是极重度抑郁症患者十分难以治愈的可能原因之一。高水平的糖皮质激素不仅可以直接损伤海马区的神经元，而且可以促进脑内兴奋性氨基酸的释放和堆积，如N-甲基-D-天冬氨酸，造成海马区的兴奋性毒性，从而使海马区的CA3区的椎体细胞萎缩、丢失。【4】上述现象和反应皆是造成海马区形态功能受损的原因。 3.脑源性神经因子（BDNF)对海马区神经元的营养、修复功能。 BDNF在中枢神经系统和外周中均广泛存在，而在中枢神经系统中，BDNF对神经元有营养作用，对神经细胞的生长发育和保护修复有着十分重要的作用。Sapolsky等提出的“神经元营养缺乏假说”从另一侧面和层次上解释了抑郁症的发生机制。相关研究者在抑郁动物模型的建立及BDNF对海马区围观相关蛋白Doublecortin 表达的影响的实验中，检测脑组织中BDNF的表达特别是海马区Doublecortin阳性细胞的改变，结果显示：应激组海马区和皮质BDNF表达均低于空白对照组，在给予BDNF脑内注射后有所增加。应激组海马区域DCX阳性细胞数明显低于正常对照，BDNF能促进大鼠海马区域DCX阳性细胞数明显增多，与未注射组存在明显差异(PO．05)，其数据如下图所示。【5】 免疫组织化学研究证实，在中枢神经系统，BDNF免疫阳性神经元广泛分布在大鼠脑内，包括大脑皮层、海马齿状回、黑质纹状