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小胶质细胞与缺血性脑血管病 　　摘要：缺血性脑血管病高发病率、高致残率、高死亡率，严重威胁人类健康和寿命，脑缺血后激活的小胶质细胞介导的炎症反应与神经损害密切相关。小胶质细胞与脑缺血之间的关系为治疗缺血性脑疾病提供新的思路。小胶质细胞在脑缺血中具有损害和保护双重作用。充分发挥小胶质细胞的神经保护作用，抑制其损害作用，是治疗缺血性脑疾病有价值的新方向。 　　关键词：小胶质细胞；脑缺血；炎症反应 　　脑血管病是世界范围内导致人类死亡的第二大疾病，目前已成为我国第一位致残和死亡原因的疾病，严重威胁着人类健康和寿命，特别是缺血性脑血管病（ICVD）约占全部脑血管疾病的80%，发病率高、致残率高、死亡率高。自从19世纪末分离发现小胶质细胞（MG）以来，随着研究的深入，越来越多的研究证明免疫性炎症在脑缺血后神经元损伤和梗死区的扩大即迟发性脑组织损伤中发挥着重要作用[1]。参与炎症反应的细胞包括来自循环血液中的中性粒细胞、巨噬细胞和脑内的MG。其中MG的激活是触发免疫性炎症发生的重要机制[2]。 　　1 MG生理学的特性 　　MG在中枢系统分布较广，占胶质细胞总数的5%～10%，是脑组织中排名第三的重要免疫细胞。处于不同的生长发育时期以及生理病理状态，MG表现出不同的形态特征。在胚胎时期，MG呈阿米巴样，胞体较大呈“圆形”，成年后呈分支样，胞体较小，有伸向各个方向的突起。正常的生理情况下，MG表现为分枝样，处于静息状态的MG以一定的频率与神经元的突触保持联系，形成神经元-胶质细胞功能单位。中枢神经损伤后，静息型MG在形态和功能上迅速发生可塑性变化，转化为阿米巴样的活化型MG，并具备变形、分泌、吞噬等功能，参与多种神经系统疾病的病理过程及损伤修复。当刺激消除后，活化型MG可逆性恢复到静息型状态。 　　2 脑缺血诱导MG的激活 　　在正常的神经系统发育过程中，MG通过吞噬作用清除死亡细胞和变性物质，使脑细胞的新生和凋亡维持平衡状态，保证脑内环境的稳定性和可塑性。MG对周围病理变化反应表现较强的敏感性，在神经系统损伤的早期立即就被激活，是损伤后第一个做出反应的应答细胞。脑缺血事件发生后数分钟后即可监测到MG的相关反应[10]，脑缺血发生后，闭塞的血管致相关区域缺血缺氧，该处脑组织细胞氧和葡萄糖剥夺导致神经元损伤，随后产生的神经递质、自由基、一氧化氮（NO）和超氧化物等能活化静息状态下具有神经元依赖性的MG。生理条件下受到抑制的炎症反应相关的信号发生改变也促进了MG的活化。MG的活化机制是多种因子和通道参与的复杂过程。 　　3 MG在脑缺血损伤中的双重作用 　　MG具有不同功能的极化表型：具有神经毒性的M1型和具有神经营养和神经保护的M2型。而这种表型极化由组蛋白H3k27me3去甲基化酶Jmjd3所调控。在MG中敲低Jmjd3后，M2型marker的表达受到抑制，而M1型marker表达相应上升，这也导致了与其共培养的神经元大量死亡。 　　3.1 MG在脑缺血损伤中的毒性作用 在持续性局灶性脑缺血的模型中，MG活化高峰在缺血后48h，神经元凋亡高峰在72h，可推断出MG参与了神经元的凋亡过程[3]。MG主要通过直接和间接两种途径发挥细胞毒性作用：①与神经细胞直接接触：MG参与免疫反应时TLR2和TLR4被活化，活化过程中产生的过氧化亚硝酸盐使神经元外部的磷脂酰丝氨酸残基外在化，发出“吃我”信号，诱导MG的吞噬作用，造成神经细胞损伤[4]。②通过释放和（或）分泌一系列细胞因子、化学活性物质、基质金属蛋白酶（MMP）和神经毒性物质，引发免疫炎症级联反应[5]。 　　3.2小胶质细胞的神经保护作用 MG的吞噬作用能损伤神经元，也能减轻炎症反应。激活的MG也具有神经保护作用。脑缺血后，活化后的MG一方面转化为吞噬细胞，通过吞噬死亡的神经细胞、变性的突触、脑内浸润的中性粒细胞等有害物质[6]，以及节约维持电化学梯度的生物能为神经元再生、死亡周边神经元的存活以及形成新的神经结构创造了条件。另一方面MG在先前一系列炎症因子产生后分泌相关抗炎物质IL-4、IL-10以及多种神经营养因子：转化生长因子-β（TGF-β）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胶质细胞源性神经营养和保护因子（GDNF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等[7]。 　　4 讨论 　　MG在缺血性脑血管疾病中是一把“双刃剑”，同时扮演损害和保护两种方向相反的作用。M1型和M2型的表达优势取决于刺激的强度、刺激的类型和局部因子分布的不同等微环境的差异。简单的抑制MG的激活并不能逆转神经元损害的进程，甚至截断了神经元修复所必需的条件。缺血早期MG主要表现为M2型，高峰为3～5d，并逐渐转化为M1