第十八章免疫耐受.pptVIP

第十八章 免疫耐受 （immunologic tolerance） 是指在抗原刺激下，机体特异性应答的T与B细胞不能被激活产生特异性的免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答效应的的现象。 免疫耐受具有免疫特异性，即只对特定的抗原不应答，对不引起耐受的抗原，仍能进行良好的免疫应答。 第一节 免疫耐受的形成和表现 一、胚胎期及新生期接触抗原  所致的免疫耐受 （二）在胚胎期人工诱导的免疫耐受 验证Owen的观察，揭示免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对“非己”抗原产生耐受。 嵌合体（chimaeric）小鼠 二、后天接触抗原所致的免疫耐受 适宜的抗原刺激，可产生特异性免疫 应答 不适宜的抗原量，特殊的Ag表位及Ag 表位的变异，均会导致免疫耐受 T细胞活化缺乏第二信号，缺乏生长及分化因子，使T细胞克隆不能扩增，可导致免疫耐受 （一）抗原因素与免疫耐受 High and low dose tolerance 低带与高带免疫耐受特征比较 （二）机体因素与免疫耐受 宿主的年龄和抗原剂量影响耐受 胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。 Clonal deletion:negative selection in the thymus Negative selection of B cells in bone marrow 成熟的T及B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。 机制： 第三节 免疫耐受与临床医学 一、建立免疫耐受 口服抗原，建立全身免疫耐受； 静脉注射单体抗原，建立全身免疫耐受； 移植骨髓及胚胎胸腺，建立或恢复免疫耐受； 脱敏治疗，防止IgE型Ab产生 防止感染； 诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击； 自身抗原肽拮抗剂的使用。 二、打破免疫耐受 无应答 应答，致AIDs T细胞对自身Ag的免疫忽视 低剂量Ag APC 高剂量Ag APC 自身Ag浓度适当 有第一信号 缺第二信号 克隆无能 缺Th辅助 T B 自身Ag浓度适当 大多凋亡，部分长期抑制 （二）克隆无能及不活化 克隆无能（clonal anergy） 但iDC和组织细胞不表达协同刺激信号 （三）免疫调节（抑制） 细胞的作用 耐受小鼠 正常小鼠 淋巴细胞 清除T细胞 耐受转移 耐受不能转移 淋巴细胞 取皮肤移植 CD4+CD25+T细胞（Tr） Ts产生TGF-?抑制Th和CTL功能；IL-10能抑制巨噬细胞活化及协同刺激分子的表达，可干扰APC表面协同刺激分子提供的Th1细胞激活信号，使Th1细胞无能，丧失对自身细胞的细胞毒效应。 细胞-细胞直接接触，抑制CD4+及CD8+T细胞的免疫应答 释放抑制性细胞因子 （四）细胞因子的作用 T,B细胞 高IL-7 BAFF 存活 低IL-7 BAFF 自身应答(SLE,RA) （五）信号转导障碍与免疫耐受 ITAM PTK 酶 P 酶 ITIM PTP 活化信号 抑制 Lyn 缺陷 P P （六）免疫隔离部位的抗原在 生理条件下不致免疫应答 生理屏障 抑制性CKs 免疫隔离部位：脑，眼，脑，睾丸 免疫豁免部位 （immune privileged site） 屏障 TGF-β,IL-4,IL-10 防止异基因排斥 人胎盘屏障结构 炎性Ｔc细胞 Fas (２)人睾丸Stertoli细胞与免疫豁免 FasL Stertoli细胞 凋亡 建立免疫耐受 打破免疫耐受 （一）口服免疫原，建立全身免疫耐受 口服Ag 局部肠道粘膜特异性免疫建立，全身特异性免疫应答抑制 小鼠EAE （实验性变态反应性脑脊髓炎） NOD（非肥胖性糖尿病） 口服MBP 口服胰岛素 治疗 （二）静脉注射抗原建立全身免疫耐受 静注单体Ag 诱导免疫耐受 移植前静注供体血细胞 延长移植物存活 （三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受： 同种异型器官移植前 预防移植物抗宿主反应延长移植物存活时间 自身免疫病治疗 建立正常免疫系统的调节功能，减轻缓解自身免疫病 （四）脱敏治疗，防止IgE型Ab产生 皮下小剂量多次注射变应原 产生IFN-?和TGF-? 抑制IgE促进IgG转换 （五）防止感染 终止分子模拟作用，去除激活源 减少自身免疫病的发生或使之缓解 （六）诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细 胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击 分析并克隆免疫攻击细胞的TCR类型及其编码基因 基因工程制备重组蛋白 诱导抗独特型T细胞产生 （七）自