28第三章第四节四环素类抗生素第六节氨基糖苷类抗生素的生产.pptVIP

第四章 抗生素类药物的生产 第一节 抗生素类药物概述 第二节 β-内酰胺抗生素的生产 第三节 大环内酯类抗生素的生产 第四节 四环素类抗生素的生产 第五节 氨基糖苷类抗生素的生产 第四节 四环素类抗生素的生产 一、四环素类抗生素的结构及特性 二、四环素类抗生素的理化特性 三、四环素的发酵生产 四、四环素的提取和精制 一、四环素类抗生素的结构及特性 1、结构 2、分类 3、抗菌谱及药理特点 4、作用机制 二、四环素类抗生素的理化特性 1、黄色结晶粉末、味苦。 2、两性化合物 3、溶解性 4、能形成螯合物与复合物 5、稳定性 三、四环素的发酵生产 （一）孢子制备 1、生产菌种 2、控制要点 （1）进行简单的自然分离， （2）节约砂土管的用量。 麸皮琼脂斜面，36℃，4～5d （二）种子制备 30～32℃，24～27h （三）发酵生产 1、培养基 （3）抑氯剂 影响因素：阻止金霉素的合成，促进四环素的合成，但浓度较大时对产生菌有毒性。 控制：抑氯剂与NaBr并用；抑氯剂加到种子罐。 （4）无机盐 影响因素： 磷酸盐对菌体生长和抗生素的合成有很大影响； 镁盐、钙盐促进四环素生物合成； 铁离子及其他无机离子，抑制四环素的生物合成。 控制：无机磷含量110～120mg/ml；控制铁离子及其他无机离子浓度，加CaCO3。 2、发酵条件 （1）培养温度 前期温度高有利于菌丝繁殖， 中后期降温是为了减缓产生菌的代谢速度，使菌丝自溶期延迟。 控制：变温控制31℃-30℃-29℃ （2）溶氧 菌种对溶氧极为敏感。 （3）补料 　①C、N源 　②pH值 金色链霉菌生长，最适pH值6.0～6.8 合成四环素，最适pH值5.8～6.0 控制：发酵不同阶段，加入葡萄糖或淀粉和氨水控制所需pH值。 　③消泡剂 影响因素：油中酸价和过氧化物过多，影响四环素生物合成。 控制：油的质量 （4）发酵时间：通常为8d。 四、四环素的提取和精制 （一）发酵液的预处理 1、原理 2、方法 （二）四环素的提取 1、沉淀提取法 （1）原理： 　四环素+氯化钙→四环素钙盐↓ 　在pH=4.5～7.2，四环类抗生素难溶于水。 （2）方法： 滤液→pH=9.0→四环素钙盐↓→滤液→pH4.6～4.8→四环素粗碱↓ （二）四环素的提取 2、溶剂萃取法 （1）原理： 四环素+季铵碱→复合物沉淀↓ 不溶于水；溶于有机溶剂 在pH=4.5～7.2，四环类抗生素难溶于水。 （2）方法： 滤液→pH=9.0→复合物沉淀↓→有机溶剂→水溶液→pH4.8→四环素粗碱↓ （三）四环素纯化 （1）原理： 　　四环素+尿素→pH=3.5～3.8，四环素-尿素↓ 　　　（有机溶剂） 　　　　 （水） 　　四环素+氯化钙→四环素钙盐复合物↓ 　　复合物不溶于水；溶于有机溶剂，分离成四环素和尿素。其盐酸盐在有机溶剂中，随温度升高，结晶速度增大。 （2）四环素纯化方法 第四章 抗生素类药物的生产 第一节 抗生素类药物概述 第二节 β-内酰胺抗生素的生产 第三节 大环内酯类抗生素的生产 第四节 四环素类抗生素的生产 第五节 氨基糖苷类抗生素的生产 第五节 氨基糖苷类抗生素的生产 一、氨基糖苷类抗生素的结构特性 二、氨基糖苷类抗生素的作用机制 三、链霉素的理化特性 四、链霉素的生产 一、氨基糖苷类抗生素的结构特性 1、结构 氨基环醇、氨基糖、糖 碱性基团：氨基和碱性基团————碱性化合物 含有羟基或氨基，有较好的溶解性 氨基糖苷类抗生素的结构特性 2、分类及代表药物 根据生产方法： 氨基糖苷类抗生素的作用机制 抗菌谱 　抗菌谱较广，对需氧G－的作用强，对厌氧菌无效；对G＋的作用较弱。 　链霉素是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。 作用机制 　它与结核杆菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合，起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作用，从而杀灭或者抑制结核杆菌生长的作用。 链霉素的理化特性 药理特点 　易形成耐药性，口服不吸收，有较强的肾毒性和耳神经毒性。 理化特性 　1、白色或微带黄色的结晶或无定形粉末。 　2、碱性化合物 　3、溶解性 　　◆链霉素与酸形成盐，硫酸盐最重要，易溶于水、难溶于有机溶剂。（含有羟基或氨基，亲水基团） 　4、理论效价 　　◆链霉素的理论效价以链霉素或双氢链霉素为标准，1μg（双氢）链霉素=1U（双氢）链霉素 链霉素的生产 （一）菌种： 　　灰色链霉菌（Streptomyces griseus） 　　1943年美国 S.A.Waksman和他的博士生A.Schatz从链霉菌中析离得到链霉素。 　　现在使用的多是通过人工选育和纯化的变种，生产能力大为提高。 链霉素的生产 （二）发酵生产