药理学课件之41章氨基糖苷类抗生素讲解.pptVIP

氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics） 发展史 1943年发现的链霉素，这一结构系从链霉菌分泌物中分离获得，主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋。 1957年，人们从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药。 1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛。 1970年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等比较早的氨基糖苷类药物更加安全。 讲 授 内 容 一、氨基糖苷类抗生素的共性 二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用 一、氨基糖苷类抗生素的共性 （一）化学结构相似 （二）体内过程相似 （三）抗菌谱相似 （四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似 （六）不良反应相似 一、氨基糖苷类抗生素的共性 【基本结构】 氨基糖苷类抗生素是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷 一、氨基糖苷类抗生素的共性 【抗菌机理】 抑制蛋白质合成的全过程(起始、延伸、终止) — 静止期杀菌药 1. 起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成 2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位； 3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S 亚基的解离。阻碍多核糖体解聚和组装,核糖体耗竭 氨基糖苷类抗菌机理示意图 aminoglycosdes﹒antibacterial mechanisms氨基糖苷类﹒抗菌机制 干扰细菌胞浆膜的通透性 　破坏细菌体屏障保护作用 一、氨基糖苷类抗生素的共性 【耐药性】 1.产生钝化酶 磷酸转移酶,核苷转移酶,乙酰转移酶； 2.细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药； 3.修饰靶蛋白（P10蛋白）如结核杆菌对链霉素耐药； 4.缺乏主动转运功能 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药。 aminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性 耐药机制： 钝化酶 modifying enzyme Acetylase,AC 乙酰化酶 Adenylase,AD 腺苷化酶 Phosphorylase, P 磷酸化酶 aminoglycosides﹒resistance氨基糖苷类﹒耐药性 耐药机制： 钝化酶 不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药 同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药 膜对药物通透性降低 一、氨基糖苷类抗生素的共性 【体内过程】 1.吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒； 2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液; 在耳淋巴液和肾皮质中浓度高； 可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障； 3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄 原形经肾排泄，尿中浓度很高，肾功能不全时应注意调整剂量及时间 一、氨基糖苷类抗生素的共性 【抗菌谱】 G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用； 对 G-球菌效差 耐药金葡菌：有效 2. G+菌 链球菌：无效 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌：无效 属静止期杀菌药 对需氧菌有效（氧依赖性的主动转运过程），对厌氧菌无效（天然耐药） 有浓度依赖性（峰浓度）：给药后30～90min达峰浓度。 在碱性环境中抗菌作用增强 抗菌特点 抗菌后效应（PAE）：本类药对G-杆菌明显。体外试验结果，一般是1～3h，体内PAE试验更长。 首次接触效应（First expose effect, FEE）：抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）后才会起作用。本类药有明显的FEE。 一、氨基糖苷类抗生素的共性 【临床应用】 敏感需氧革兰氏阴性杆菌所致的全身感染 严重时与其他药合用 2. 联合用药治疗革兰氏阳性菌感染 常与耐酶青霉素、利福平或万古霉素合用 3、结核杆菌和非典型分支杆菌感染 链霉素 阿米卡星 一、氨基糖苷类抗生素的共性 【不良反应】 耳毒性：损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和