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详谈miＲ-126与血管的研究进展 　　miRNAs 是一类长度在19 ～ 24 个核苷酸左右的高度保守的内源性非编码小分子单链RNA，能通过非特异性识别靶基因mRNA 调节生物体的基本生物过程。目前已发现约1 400 多种人类基因组编码miRNAs。它们在不同的组织中发挥调控作用。本综述旨在阐明miR-126 与血管的关系，有利于探讨其与心血管疾病诊断与基因治疗的新方法。 　　1 miR-126 促进血管生成 　　miR-126 是一种血管内皮细胞特异性高表达的miRNA，其基因位于表皮生长因子样因子7( epidermalgrowth factor like domain protein，Multiple 7，EGFL-7) 的第7 和第8 外显子之间的内含子区域，因而其表达与EGFL-7 具有一致性。EGFL-7 是一种分泌型的血管生成因子，调控新生的血管内皮芽细胞的移动和定位，几乎完全由内皮细胞表达，可以通过自分泌的方式起作用。它在小鼠胚胎发育早期高水平表达，与血管床的形成密切相关。miR-126不是由自身的启动子启动转录，而是作为EGFL-7基因转录的一部分被转录。因此miR-126 从起源上决定了它与内皮细胞及血管生成的关系密切。以前认为EGFL-7 通过干扰和/或通过内含子miR-126调节血管的生成，近来发现利用siRNA 敲除EGFL-7后并不影响miR-126 的表达。Sprouty 相关蛋白家族是一种多功能蛋白，它在全身组织中广泛表达，是一种与血管新生密切相关的软脂酰化磷蛋白。它能抑制一种细胞膜外调节蛋白激酶( extracellularregulated proteinkinases，ERK) 的作用，抑制血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF) 所诱导的ERK 激活，从而抑制血管的新生。miR-126 能通过抑制Sprouty 家族相关蛋白Spred 1( sprouty-related，EVH1 domain-containing protein 1)来调节血管新生和维持血管完整性。因此去除小鼠体内的miR-126 可导致胚胎的血管完整性遭到破坏，并且使内皮细胞分裂增生和移动能力存在缺陷，导致胚胎死亡，而存活下来的动物则表现出心脏血管新生方面的缺陷，并将导致心梗。此外miR-126 还可以通过下调磷脂酰肌醇-3-激酶调节亚基-2 ( phosphoinositol-3 kinase regulatory subunit，PIK3R2) ，激活PI3K，介导Akt /PKB 磷酸化，从而调节血管新生。因此miR-126 对预防心肌梗死及心肌梗死后血管床的再建意义重大。人胚胎干细胞定向分化为内皮细胞时，血管新生相关的线粒体miRNA 表达增加，miR-126 尤为显著。已知细胞可向外释放或结合多种微泡，微泡中含有的细胞质成分可作为细胞间的信号传递。内皮祖细胞释放的微泡中含有多种miRNAs，其中以miR-126 最多，微泡可以结合靶细胞通过水平转移mRNA 触发血管的生成[5]。在心肌梗死模型小鼠心肌中移植过表达miR-126 的骨髓间充质干细胞，小鼠缺血心肌组织的毛细血管新生明显增强[6]。骨髓间充质干细胞( mesenchymal stem cells，MSCs) 中过表达miR-126 对丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶( serine /threonine-specific protein kinase，ERK/AKT)具有调控作用，能促进干细胞分化为血管内皮细胞。然而在血管内皮细胞EA. hy926 细胞系中转染miR-126 抑制剂，抑制miR-126 的表达，却发现VEGF 的表达明显上调，提示miR-126 有可能在转录后水平调节血管内皮细胞VEGF 表达。miR-126 可能通过作用于VEGF 的3UTR 端起到调节基因表达的作用。已知VEGF 具有特异性促进血管内皮细胞有丝分裂的作用，它能诱导血管新生、重构，增加血管通透性。急慢性心肌缺血、缺氧能够迅速增加VEGF及其受体的表达，给予外源性VEGF 或其基因可以促进缺血心肌血管新生和侧枝循环的形成。然而抑制miR-126 却能上调VEGF 的表达。提示miR-126对干细胞分化为血管内皮细胞、促进血管的新生具有积极的促进作用，而在成熟的血管内皮细胞则表现为更为复杂的调节作用。由此推测miR-126 和EGFL-7 一样在胚胎期或新生期对血管床的形成起关键作用。慢性缺血性心肌病患者血循环中miR-126 水平明显降低，并且miR-126 水平与血清脑钠肽( brainnatriuretic peptide，BNP) 水平呈现负相关。这对缺血至关重要---即诱