技术情报-日本农薬学会.doc

インダノファンの毒性試験の概要 三菱化学株式会社 炭素アグリカンパニー　生物化学品事業部 （平成13年４月12日受理） 薬剤の概要 　インダノファンは，三菱化学株式会社により発明された除草剤であり，水田の強害雑草であるノビエを含む一年生雑草に対して，発生前から2.5葉期までの処理において高い除草効果を示すとともに，移植水稲への安全性も高いことが確認されている． 　本化合物の化学構造および物理化学的性状を以下に示す． 一般名：インダノファン（indanofan） 化学名：(RS)-2-[2-(3-chlorophenyl)-2,3-epoxypropyl]-2-ethylindan-1,3-dione 分子式：C２０H１７ClO３ 分子量：340.8 外　観：白色結晶（純品） 比　重：1.24（真比重） 融　点：60.0～61.1°C 蒸気圧：2.8×10－６ Pa（25°C） 分配係数：log Pｏｗ＝3.59（25°C） 溶解度（25°C）：水17.1 mg/l，ヘキサン10.8 g/l，ジクロロメタン＞500 g/l，アセトン＞500 g/l，トルエン＞500 g/l，メタノール 120 g/l，酢酸エチル＞500 g/l 安定性：熱には安定である．酸にはやや不安定であるが，アルカリには安定である．光では比較的速やかに分解する． 　以下，本剤の安全性評価のため，登録取得に際し実施されたインダノファン原体の毒性試験の結果概要を報告する． 急性毒性，局所刺激性および皮膚感作性 　種々の投与経路における実験動物に対する毒性試験の結果を表１にまとめて示す． 　高用量を経口投与した結果，主な中毒症状として，死亡例で易刺激性，自発運動の亢進，立毛，けいれんなどがみられた．また，吸入暴露では鼻汁，流涙，呼吸異常などがみられた．一方，経皮投与では全身症状は観察されなかった．剖検では，経口および吸入暴露の少数の死亡例において出血を示唆する種々の変化が観察された． 亜 急 性 毒 性 1.　ラットにおける13週間経口毒性試験 　雌雄のFischer系ラット（10～12匹/群/性）に原体を0，20，60または200 ppm含有した飼料を13週間自由摂取させた．また，対照群および200 ppm群（10匹/群/性）については投与期間終了後に４週間の休薬期間を設け，回復性を検討した． 　その結果，200 ppm群で前眼房内への出血（雌），血液凝固時間（PTおよびAPTT）の延長，血清総コレステロールおよび血清リン脂質の高値がみられた．また，同群の雄で尿沈渣において赤血球および白血球の出現頻度の高値がみられた．投与期間終了後に観察されたこれらの変化は，４週間の休薬後にはみられなかったことから，回復性は良好と考えられた． 　以上の結果から，無毒性量は雌雄とも60 ppm（雄：3.64 mg/kg/day，雌：3.91 mg/kg/day）と考えられた． 　（（株）三菱化学安全科学研究所，1995年）　 2.　マウスにおける13週間経口毒性試験 　雌雄のICR系マウス（20匹/群/性）に原体を0，20，100，600または3000 ppm（雌のみ）含有した飼料を13週間自由摂取させた． 　その結果，3000 ppm群の雌で出血死，600 ppm群の雄および3000 ppm群の雌で出血性の変化（血液凝固時間の延長，出血に関連した組織変化）がみられた．600 ppm群の雌で血漿アルブミンの低値がみられ，肝臓重量の高値とともに肝細胞肥大が600 ppm群の雌雄および3000 ppm群の雌で認められた．3000 ppm群の雌では，副腎重量の高値とともに副腎束状帯の肥厚が観察された． 　以上の結果から，無毒性量は雌雄とも100 ppm（雄：11.3 mg/kg/day，雌：13.6 mg/kg/day）と考えられた． 　（（株）三菱化学安全科学研究所，1995年）　 　なお，上述したようにインダノファンのマウスへの投与による血液凝固阻害作用は雌より雄で強く発現し，性差が観察された．この原因を探るため，雌雄のICR系マウス（４匹/群/性）に非標識体インダノファンを600 ppmの投与量で28日間混餌投与した後，１４C標識インダノファンを80 mg/kgの投与量で単回強制経口投与し，薬物動態および代謝性を検討した．その結果，その体内動態は後述するマウス単回経口投与による代謝試験の結果と類似し，明らかな性差はみられなかった． 　（（株）三菱化学安全科学研究所，1997年）　 3.　イヌにおける13週間経口毒性試験 　雌雄のビーグル犬（４匹/群/性）に原体を0，250，750または1500 ppm含有した飼料を13週間摂取させた． 　その結果，1500 pp