胰岛素：从“纯天然”到“转基因”.docVIP

胰岛素：从“纯天然”到“转基因” 　　甘精胰岛素曾引发人们对其“导致肿瘤发生风险升高”的质疑。虽然这一指控已被否定，但人们骨子里对新药的担心却没那么快烟消云散。 　　 　　 　　胰岛素的发现，是人类在糖尿病治疗领域取得的突破性进展。在此之前，糖尿病还是一种不治之症，正不由分说地剥夺着患者的健康与生命。除了主张严格限食，医生对此束手无策，不少患者甚至死于限食带来的严重营养不良。 　　 　　“纯天然”：动物胰岛素 　　 　　转机发生在1921年，加拿大医生Banting和他的助手Best从狗的胰腺中提取胰岛素，次年成功应用于糖尿病患者，取得“肉白骨、起死人”般的神奇疗效，整个医学界为之轰动。 　　当时，胰岛素都是从猪、牛等家畜的胰腺中提取而得，可谓“纯天然绿色药物”。但是，每吨动物胰腺只能提取4～5克胰岛素，产量太低，价格昂贵，远不能满足广大糖尿病患者的用药需求。 　　另外，与人类胰岛素相比，动物胰岛素在氨基酸组成和结构上存在细微差别。作为一种外来异体物质，会受到人体免疫系统的排斥，造成药物抵抗、效价降低。再加之提纯工艺水平有限，难免掺入杂质，可能导致部分患者出现过敏反应，甚至引起动物传媒感染。 　　 　　“转基因”：生物合成人胰岛素 　　 　　如何得到与自身一致的人胰岛素？如何批量、廉价的生产胰岛素？为了解决这些难题，科学家一直进行着不懈努力。 　　1955年，美国化学家Sange通过“敲碎”胰岛素、并对“碎片”进行分析和鉴定，终于搞清楚胰岛素的氨基酸排列顺序。1965年，中国科学家在世界上首次合成了具有生物活性的牛胰岛素，开启了人工合成胰岛素的新纪元。 　　但是，这种通过化学合成法得到的人胰岛素，由于成本很高，药源依然匮乏，价格仍居高不下。一直到上世纪80年代基因重组技术的成熟，难题这才得到圆满解决。 　　办法就是“转基因”。将人类胰岛素基因植入到细菌的基因中，如大肠杆菌或酵母菌，然后大量繁殖细菌，收集细菌所分泌的“人胰岛素”。由于细菌的繁殖呈指数级增长，一个转基因细菌在短短几小时后就能产生上百万的后代，这意味着人们能够以很低的成本获得几乎无限量的人胰岛素。 　　 　　“再加工”：人胰岛素类似物 　　 　　胰岛素合成方式上的重大飞跃，惠及了数以亿计的糖尿病患者。而且，科技的发展从未停下脚步。 　　上世纪末，科学家通过改变人胰岛素的氨基酸序列和结构，研制出能更好模仿人体生理胰岛素分泌特点的“胰岛素类似物”，这也被称为继动物胰岛素、生物合成人胰岛素之后的“第三代胰岛素”。 　　也许有人会觉得奇怪，为什么对人类自己的胰岛素还要进行再加工？胰岛素类似物怎么会比我们的“原装”胰岛素更适应人？ 　　这要从胰岛素的分泌模式说起。 　　 　　超短效胰岛素 　　生理状态下，为了应对进餐后的血糖升高，人体的胰腺会立刻分泌胰岛素进入血液，即时发挥降糖作用。而皮下注射胰岛素与之相比，会有一个延迟的时间差。 　　具体说来，胰岛素经皮下注射后，开始是以六聚体的形式存在，逐渐解离为二聚体、单体，在组织间隙中扩散，最后进入血液发挥生理作用。从注射到起效，整个过程大约需要30分钟。这就要求糖尿病患者在进餐前半小时提前注射胰岛素，否则，胰岛素就无法在正确时间和地点发挥降糖效应。 　　这就好比千辛万苦修筑防洪堤坝，而洪峰却在人们严防死守地点的上游早早到达，结果很容易造成溃坝，良田化为泽国。不仅餐后血糖明显升高，更为严重的是，在另一个时间点又会诱发低血糖的发生。 　　提前注射胰岛素，远不是听上去那么简单。打针之后到进餐，每次掐准30分钟并非易事，尤其是在焦急、繁忙状态或旅行、赴宴等外出场合。而对于一些老人、心不在焉或粗心的职场人，有时在进餐前甚至压根记不起自己有没有提前打过胰岛素，这给疾病控制带来严重隐患。 　　上世纪90年代，科学家们终于找到了解决办法：在保留胰岛素活性的基础上，通过改变氨基酸组成和空间结构，促进胰岛素的解聚和吸收，实现注射后快速起效。 　　例如，将人胰岛素的B28位脯氨酸和B29位赖氨酸调换位置，所得到的产物“赖脯胰岛素”，改变了人胰岛素的自发聚合特性，从而易于解离。又如，将人胰岛素B28位脯氨酸由天门冬氨酸代替，得到新产物“门冬胰岛素”，能够同样起到迅速吸收的目的。 　　简而言之，这些新型超短效胰岛素，吸收和起效时间更快，患者不再受到“提前30分钟”的制约，使用胰岛素更加灵活方便，大大减少了漏用或重复用药的潜在风险。 　　 　　超长效胰岛素 　　光有超短效还不够，胰岛素类似物还有另一个完全相反的发展方向：超长效。 　　还是从胰岛素分泌模式说起。我们的胰腺并非仅仅在进餐时才分泌胰岛素，而是全天候保持着脉冲式分泌的工作状态，这种持续、非进餐时的胰岛素分泌被称为基础胰岛