心律失常的两种离子通道病及抗心律失常药物对离子通道的直接或间接的阻断作用.pdfVIP

心律失常的两种离子通道病及抗心律失常药物 对离子通道的直接或间接的阻断作用 戴德哉 张广钦杨 平 马玉萍 (中国药科大学) 摘 要：心律失常是心血管疾病中导致死亡的一个重要原因．随着对离子通道病与心律失常 之间关系认识的深入，离子通道病的研究得到了发展．长QT综合症(LQTS)是一种遗传性的疾病， 编码K．和Na+通道的基因发生了突变．对一个有LQTS病史的患者家族的研究，发现bERG基因的新 子(TAA)所取代．从核苷酸结合位点到-COOH端之间缺少了492个氨基酸，导致通道功能异常， 期无影响．慢性给与L一甲状腺素lO天可致心肌重构并表现出明显的致心律失常性，对该模型的 研究可了解另一种类型的离子通道病．重构心肌中，当去极化到+20my和+40my时，I“上调，与正 (p0．01)．CPU86017对I“的IC50为14．4“M，CPU86017(10IIM)对Ih有显著的抑制作用(p0．01)． 在慢性给与L一甲状腺素10天的第8—10天给与普萘洛尔和苄普地尔，可以观察到两药物对It。和 It，的间接作用．普萘洛尔组中，I“和I。，上调被逆转，但在苄普地尔组中没有如此明显．两药物对 心肌的作用还体现为缓解肥大状态，减少MDA生成．结论：诱发心律失常存在两种离子通道病变 模式．基因的突变导致了单一离子通道的氨基酸初级序列产生了选择性的变化．心肌重构对脂质 膜和跨膜信号转导的损害不只是影响单一离子通道，而是多离子通道．CPU86017直接阻断离子通 道，普萘洛尔和苄普地尔对离子通道的问接作用通过减轻细胞膜受损，减弱D受体激活导致的离 子通道的过度磷酸化得以体现． 关键词：离子通道LQTS心肌重构心律失常L一甲状腺素CPU86017 一、前言 不管是有或没有心脏病的病人都可能发生心律失常，然而，最严重的心律失常常出现在心脏 病患者身上。在过去十年，对心律失常的分子生物学研究进展，使人们认识到离子通道功能障碍 et (如LQTS时)[Schwartza1．，2001]，是由于编码离子通道的基因发生突变．使心肌的复极 化时程、APD和QT间期明显延长，为心律失常的恶化提供基础。与心律失常的发生相关的电生理 紊乱是现代揭示致死性心律失常发生分子机制的研究焦点。严重的心律失常是心脏病致死的主要 原因之一，它是由离子通道(主要是K+通道和Na+通道)的异常所引起的。离子通道的异常不仅 et et et 是由于基因突变(如LOTl[Sanguinettia1．，1996]，LQT2[Currana1．，1995]，LQT3[Bennet et a1．，1995]，LQTs[Splawskia1．，1997]等)所造成，还发生于心脏病的病理过程中。 抗心律常药物主要根据对心肌离子通道的阻断作用而分类。心律失常的发病机理各异，如触 发活动、折返激动和致死性室性心律失常等。电生理研究显示钠通道阻断剂能使阈电位升高，并 通过降低峰电位而使传导变慢，因而被广泛用于抑制异位节律的发生。但是一项名为CAST(Cardiac ArrhythmiasSuppressingTrial)的临床试验的结果却出乎人们的意料。报告指出：长期使用 人的两到三倍。在这之后，对心室有病变的病人(如心梗后)的用药从I类钠通道阻断剂转向了 With Oral D-sotal01)试验的结果发现这类药物由于过份延长APD，使病人出现尖端扭转型心律失常而 突然死亡，治疗组的死亡率是安慰剂组的两倍。直到现在，抗心律失常药物仍不能有效减少病变 et 心脏发生致死性心律失的危险[Guerraa1．，1998]。相反地，抗心律失常药物对病变心脏可能 具有毒性[Zatz，1998]，如选择性Ih阻断剂增加快速性室性心律失常如尖端扭转型心律失常的发 生机率，I№阻断剂导致房室传导阻滞和心脏骤停等。认识到离子通道病导致致死性心律失常本质 后，大大的促进了对先天性离子通道病(如突变和多态性)和重构心脏离子通道异常的研究。 子