生物材料聚酰胺—胺树状大分子在医学领域研究进展.pdfVIP

第4期 高 分 子 通 报 * * i综 述； }j —；寻 { 寻—；寻 —；寻 ．j j 生物材料聚酰胺．胺树状大分子在医学领域研究进展 叶 玲 ，顾 微，周玉兰 (首都医科大学化学教研室，北京 100054) 摘要：聚酰胺．胺(PAMAM)树状大分子是一类新型纳米生物材料，这类分子可通过有机合成的 方法精确控制分子的结构和相对分子质量。其独特的分子结构使之在许多领域获得广泛应用。本 文着重介绍了PAMAM树状大分子作为基因载体、药物载体、磁共振造影剂和硼中子俘获治疗试剂 等在医学领域中的研究进展。 关键词：聚酰胺．胺；树状大分子；药物载体 聚酰胺一胺(PAMAM)树状大分子是一类由中心向外 对称发散而高度分枝的新型纳米大分子化合物，通过反 复的Michael加成和酰胺化反应可得到不同代数(0～10 内部空腔 代)的树状大分子。PAMAM树状大分子一般具有三个明 显结构特征(图1)：初始核(氨或乙二胺等)、枝(代数)、末 端基团。树状大分子的大小随代数增加而增加，范围为 1nm～10nm 。PAMAM树状大分子结构和相对分子质 末端基团 量可被严格控制，呈单分散性。其内部具有空腔，可以包 裹药物分子，末端基团通过修饰可连接基因和抗体等生 物活性物质，致密的末端基团允许每个树状大分子结合 图I PAMAM树状大分子 更多的活性物质。与目前的脂质体药物载体相比，树状大分子具有稳定、无免疫原性、在使用剂量下 不存在毒性 、对生物活性剂的转运效率高等优点，已成为生物医学领域的研究热点之一。目前国 外对树状大分子的应用潜力进行了极其广泛的研究，其中在医学领域的研究主要集中在基因载体、药 物载体、磁共振造影剂和硼中子俘获治疗试剂等。国内医学对该领域的研究尚不多见。 1 基因载体 目前常用的基因载体主要有病毒和脂质体两类。用逆转录病毒作为基因转染载体，虽有很高 的转染效率，但由于其体积小，所运载基因的数量有限。脂质体能运载更多数量的基因，但脂质体一 基因体系不稳定，组织特异性较差。近年来，单分散性、稳定性好的PAMAM树状大分子作为基因 载体的研究蓬勃发展。1993年 Haensler和 Szoka 首先报道了PAMAM树状大分子用作基因转染 剂。5．0G以上的PAMAM树状大分子能将DNA高效转染到不同的哺乳动物细胞中，转染效率高于 基金项目：北京市科技新星计划(954812000)和北京市教委科技发展计划资助(00KJ．107)： 作者简介：叶玲(1963一)，女，副教授，北京理工大学博士毕业，现从事树状大分子的合成与应用研究。 2002年 8月 脂质体。转染效率主要取决于树状大分子与DNA比例及树状大分子的大小。树状大分子的转染 效率还与其pKa(树状大分子的酸性解离常数)有关。在生理pH条件下，阳离子的树状大分子与阴 离子的寡核苷酸以静电作用结合显示出很强的转运活性，并且在不同的pH条件和离子强度下都 非常稳定 j。只有当采用离子清洁剂 SDS(十二烷基硫酸钠)时才能解离 DNA一树状大分子复合 物 “。DNA一树状大分子复合物对限制性核酸内切酶也很稳定，这就使得 DNA在体内的存活时间 延长：如果设计不同的树状大分子，使其在进入靶向细胞时既发生降解又失去电荷，这样就可避免 转录活性的减低。一个出人意料的发现是在水中或丁醇中加热回流树状大分子 5～15h后可大大 提高 DNA转染效率 ，这主要是由于碎片树状大分子柔韧性较高，使得碎片树状大分子在与 DNA 结合时呈现出紧密的形状，而在释放 DNA时发生膨胀。此外，树状大分子在转运寡核苷酸方面也 优于脂质体，并具有转运反义核苷酸的能力 。Attia等人 用荧光标记树状大分子一寡核苷酸复 合物并观察