第四组线粒体与神经退行性疾病.doc

线粒体与神经退行性疾病 第四组 学号1224410017~1224410021 【摘要】神经推行性疾病是由神经元和/或其髓鞘的丧失所致【1】。现普遍认为线粒体是控制细胞凋亡的中心和产生氧自由基的主要场所，线粒体功能失调，能量代谢异常可以导致许多神经退行性疾病的发生。引起神经元死亡的原因有线粒体机能障碍、氧化应激、兴奋性毒性、炎症、细胞凋亡，而这几个原因都跟线粒体有关。研究发现，线粒体功能障碍、能量代谢异常，已成为公认的早期病理现象。本文参考多篇文献就神经退行性疾病与线粒体相关的发 机理作一简要概述，主要有线粒体能量代谢异常、氧化应激、兴奋性毒性、细胞凋亡。 【关键词】神经退行性疾病，线粒体，机制 0 前言 神经推行性疾病是一类严重影响人类健康的常见病，如帕金森病（PD）、阿尔兹海默病（AD）、亨廷顿舞蹈病（HD）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等，某些导致这些病的机制已经得到基本确认，其中线粒体功能失调以及由线粒体介导的神经细胞凋亡在退行性疾病发生、发展中起了重要作用。神经元死亡是一些神经退行性疾病的共同特征。线粒体能量代谢异常、氧化应激、兴奋性毒性、细胞凋亡都是导致神经元死亡的原因，而这几个机制是经过线粒体的介导发生作用，所以，线粒体是神经退行性疾病各种发病机制的“交汇点”。 线粒体广泛存在于各种真核细胞中，是一个半自主性细胞器，有自己的遗传系统，即线粒体DNA（mtDNA）和蛋白质合成系统。线粒体是具有双膜系统，并且膜上含有多种参与生命活动的物质：外膜(OMM)：Bcl-2家族蛋白、模孔蛋白、离子通道蛋白；膜间隙(IMS)：CytC、凋亡诱导因子（AIF）、Procaspase-2、3、9及其他酶蛋白；内膜(IMM)：电子传递链复合物Ⅰ~Ⅳ和ATP合成酶；基质：TCA循环蛋白、mtDNA存储钙离子的致密颗粒。基于线粒体膜上下含有的物质，其对应功能有：①线粒体呼吸链又称电子传递链（ETC），进行氧化磷酸化，合成ATP；②既是自由基的产生源头也是自由基的攻击靶点；③参与细胞凋亡；④节细胞氧化还原电势和信号传导；⑤基因表达等。作为细胞代谢网络和信号传导网络的调控中心，线粒体在生长、发育、代谢、衰老、疾病、死亡以及生物进化等多方面有着重要的作用【2】。线粒体DNA缺陷、氧化磷酸化异常、能量代谢障碍，通常能引起细胞结构、功能改变，在脑组织中影响更为明显，因为虽然大脑重量仅占身体的2%，但对养的消耗量却要占到身体总消耗量的25%【3】。研究线粒体神经退行性疾病中的变化和作用，不仅能为此疾病的病理机制的研究提供新视点，对新药开发及相关疾病的治疗也能提供新思路。 线粒体能量代谢障碍（见图1） 线粒体的主要功能就是进行氧化磷酸化，合成ATP，除此之外，它还充当着“钙库”，参与细胞内钙离子的信号传递。 当线粒体能量代谢障碍时，必然导致ATP合成下降，能量供应不足，继而发生一系列反应如组成细胞骨架的蛋白和脂质讲解，细胞内外钙离子失衡等，从而使细胞结构破坏、功能下降，甚至发生不可逆性的病理改变，在脑组织中这种影响尤为明显。长期的脑能量供应不足、是神经元功能下降和死亡的重要原因。研究发现：PD患者黑质致密部（SNpc区）、纹状体、骨骼肌及血小板、线粒体呼吸复合物Ⅰ功能下降30%；氧化应激加重。AD患者大脑颞叶、顶叶及额叶皮层出现葡萄糖代谢率下降，脑血流量减少。这些都是提示线粒体的能量代谢发生障碍。实验表明，复合物Ⅰ抑制剂如鱼藤酮可诱发PD。复合物Ⅱ抑制剂3-NP和丙二酸可诱导产生模拟HD的动物模型。可见，线粒体能量代谢障碍使脑内多种线粒体酶的活性下降，复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和细胞色素C氧化酶的活性都降低。 氧化应激（见图2） 正常情况下，绝大多数部分氧在线粒体内被电子传递链（ETC）传来的电子还原为水，极小部分氧被ETC中漏出的电子还原成单价原形，形成超氧阴离子，成为细胞内活性氧（ROS）的主要来源，ROS主要包括：超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟自由基（OH-）。 正常生理情况下，线粒体内存在有效的抗氧化防御系统，产生的活性氧（ROS）能及时被清除，而当衰老或发生疾病时，这种平衡被打破，体内的ROS大量聚集，引起线粒体损伤——氧化应激： ①损伤mtDNA，mtDNA最靠近IMM，IMM是产生自由基的部位，所以mtDNA最易受到自由基的攻击，mtDNA损伤后，氧化磷酸化酶功能缺陷，导致ATP合成下降，最终使细胞损伤、组织破坏； ②损伤ETC，实验证明，氧化应激损伤可引起线粒体脂质过氧化，细胞色素明显丢失，复合物Ⅳ活性降低; ③损伤线粒体膜，线粒体膜上含有各种不饱和脂肪酸可与自由基发生氧化反应，使膜的流动性降低、脆性增加，膜的结构发生改变，膜蛋白丢失，最终导致运输功能紊乱。 细胞凋亡（见图3） 细胞