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肿 瘤 免 疫 本 章 内 容 肿瘤抗原 机体对肿瘤的免疫应答 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤免疫学诊断、治疗及预防 肿瘤(tumor): 一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化的自身细胞。 癌(cancer): 泛指所有的恶性肿瘤。 《2012中国肿瘤登记年报》 每分钟就有6人被确诊癌症 每七到八个人中就有一人死于癌症。 广东四个登记点：广州、深圳、四会和中山 20世纪50年代 纯种小鼠 化学致癌剂 肿瘤特异移植抗原 60年代 体外实验 抗肿瘤效应 免疫监视 70年代 McAb 肿瘤诊断与治疗 80年代 分子生物学与分子免疫学 90年代 肿瘤抗原克隆成功 ——肿瘤免疫监视学说（ Burnet in 1967 ） Immunosurveillance 识别并特异 杀伤突变细胞 清除突变细胞 一、肿瘤抗原 细胞癌变过程中 新抗原(neoantigen) 过度表达 抗原物质的总称。 肿瘤抗原产生的分子机制 细胞癌变过程中出现新的蛋白分子 基因突变或基因重排等使蛋白分子结构改变 糖基化等原因导致细胞蛋白异常降解 隐蔽表位暴露 膜蛋白分子异常聚集 胚胎抗原或分化抗原的异常表达 1．根据肿瘤抗原的特异性分类 1）肿瘤特异性抗原 (TSA) 肿瘤细胞所特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。 ＊肿瘤特异性移植抗原 (tumor specific transplantation antigen, TSTA ) ＊ 肿瘤排斥抗原 (tumor rejection antigen, TRA) 肿瘤特异性抗原 TSA免疫原性有强有弱 多种方法发现TSA：移植排斥实验、抗体制备、CTL克隆法、分子生物学方法 Melanoma-associated antigen-1 (MAGE-1): 肿瘤抗原的分类 2）肿瘤相关抗原 (TAA） 非肿瘤细胞所特有、正常细胞和其它组织上也存在的抗原，细胞癌变时，含量增加 胚胎抗原 2. 根据诱因分类 1）理化因素诱发的肿瘤抗原 特异性高、抗原性弱，个体特异性，基因突变 2）病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤均可表达相同的抗原，抗原性强瘤相关抗原 HUMAN TUMORS and MICROORGANISMS 肿瘤抗原的分类 3）自发性肿瘤抗原 一些各具有独特的抗原性 另一些有共同的抗原性 4）胚胎抗原或分化抗原 AFP和CEA(胚胎期-抗原性弱-免疫耐受)（TAA） 肿瘤-睾丸（CT）抗原 CALLA (CD10) in early B cells Prostate specific antigen PSA Antitumor Effector Mechanisms γδT 淋巴细胞 分泌CK 似CTL，具细胞毒性，但没MHC限制性 识别HSP-肿瘤抗原肽复合物 LAK细胞成分 NK细胞非特异性杀伤无MHC限制性，无需预先致敏不依赖抗体和补体ADCC 巨噬细胞 处理和呈递抗原 通过溶酶体酶直接杀伤 分泌细胞因子间接杀伤 ADCC TNF、NO 巨噬细胞异质性——作用具双重性 细胞因子的抗肿瘤作用 体液免疫 激活补体系统溶解肿瘤细胞 ? ADCC效应 ? 抗体的调理作用 ? 抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体 ? 抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失 增强抗体：促进肿瘤生长的抗体 生物导弹 肿瘤细胞免疫逃逸机制肿瘤细胞、微环境、宿主免疫系统 1．肿瘤细胞抗原缺失和调变 与正常蛋白差异小 免疫原性弱 抗原调变： 宿主免疫系统攻击诱导抗原表位减少或消失 2．肿瘤细胞MHC I分子表达低下 3．肿瘤细胞缺乏协同刺激信号 4．免疫抑制（抑制性CK、T细胞凋亡） 5．肿瘤细胞抗凋亡 与肿瘤相关的因素 6 肿瘤细胞的“漏逸”不能有效清除大量生长的肿瘤细胞 与宿主免疫系统有关的因素 免疫耐受 免疫功能低下 APC缺陷或功能低下 增强抗体/封闭因子 遮盖抗原 封闭受体 四、肿瘤的免疫学诊断和治疗 （一）肿瘤的免疫学诊断 检测肿瘤抗原 肿瘤的放射免疫显像诊断 检测肿瘤抗体 常见的肿瘤标记物 (I) 甲胎蛋白 (?-fetoprotein; AFP): 肝癌 癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen; CEA): 大肠癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、乳癌 神经特异性烯醇? (neuron-specific enolase; NSE): 肺小细胞肺癌、神经母细胞瘤 (neuroblastoma) 常见的肿瘤标记物 (II) 前列腺特异性抗原