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骨关节炎氧化应激及干预的研究进展 　　【摘 要】 骨关节炎是一种常见的渐进性疾病，影响所有关节结构，包括软骨、软骨下骨、关节滑膜及其相邻的支持结缔组织，导致关节功能障碍。近年来越来越多的证据表明，氧化应激即自由基清除机制的失衡是骨关节炎发病的一个重要机制，氧化应激不仅导致软骨破坏，同时参与炎症介质的分泌和降解过程，促进从临床无症状的软骨破坏到明显骨关节炎的过渡。中医药在抗氧化方面有显著成效，故对氧化应激在骨关节炎中研究现状及中药干预进行综述。 　　【关键词】 骨关节炎；氧化应激；活性氧；活性氮；中药干预；综述 　　骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的慢性疾病，导致关节功能受损，呈高龄化增长。氧化应激（OS）是指机体受各种有害刺激时产生过多的自由基、活性氧（ROS）或活性氮（RNS）和（或）机体抗氧化能力减弱，机体自身对ROS或RNS清除不足，导致体内ROS或RNS增多，破坏了机体原来的氧化/还原的平衡状态，OA中OS则致局部关节内病变和滑膜炎症，影响软骨细胞的合成代谢过程，导致软骨退化，是OA发病的重要机 　　制[1]。ROS或RNS直接或间接破坏软骨细胞及软骨细胞外基质（主要成分是胶原和蛋白聚糖），其中氨基酸的氧化修饰、亚硝基化、硝化和氯化都可改变蛋白质结构，从而损害其生物功能，以及线粒体DNA损害，影响软骨细胞合成代谢，导致软骨细胞衰老和凋亡[2]。Yudoh等[3]发现，在OA关节软骨中，OS的存在导致端粒基因组不稳定，致软骨细胞衰老和调亡。中医药治疗OA疗效确切，通过清除自由基、抗氧化及抑制炎症介质等保护软骨细胞延缓病情发展。本文就近年来OS在OA中的发展及中药干预方面进展做一综述。 　　1 OS概述 　　1.1 定 义 ROS是体内一类氧的单电子还原产物，其产生主要是线粒体由状态Ⅲ向状态Ⅳ转换中高氧的环境和高还原态的呼吸链使大量电子漏出并还原氧分子而形成。很多证据提示，在促凋亡信号作用下，ROS的升高可能作为第二信使上调促凋亡蛋白表达，促进线粒体通透性转变孔的开放，激活天冬氨酸特异的半胱氨基酸酶，参与Ca2+途径等，诱导细胞凋亡。在OA中，OS可以使细胞膜和核酸以及外成分包括蛋白多糖和胶原蛋白发生降解，还可致线粒体损伤包括线粒体DNA功能紊乱、抗氧化系统防御失调、钙稳态失调、线粒体的细胞骨架破坏等，造成软骨老化和退化[4-5]。 　　1.2 生物标志物 OS可影响OA进程，因此需要发现总结临床相关的生物标记物，能够判断疾病发展进程及预后。OA患者中ROS相关标志物水平显著升高已在既往文献被观察到[6]。自由基主要氧化损伤DNA、脂质以及蛋白质等大生物分子。DNA的测量值可以反映全身OS累积水平，主要的尿生物标记物有8-氧代-2-脱氧鸟苷和8-氧鸟苷。对于脂质的氧化损伤主要有3个指标：血清中丙二醛（MDA），例如4-羟基-2-壬醇（4-HNE）可直接反映体内脂质过氧化的水平，硒谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px），尿液或血浆中F2-异前列腺（F2-IsoPs）反映体内脂质氧化水平。蛋白质的氧化损伤主要有2个指标：蛋白羰基生成（羰基化）和二酪氨酸的生成（蛋白质中酪氨酸硝基化）。 　　1.3 抗氧化系统 机体内自身存在管理系统维持氧化还原平衡，它们能保持ROS生产和代谢之间的平衡，并保护细胞免受氧化损伤。消除ROS的抗氧化防御体系分为酶系和非酶系，前者有谷胱甘肽、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽S-转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、过氧化氢酶（CAT）、γ-L-谷氨酰基-L-半胱氨酰（GSH）等；后者主要有还原性谷胱甘肽和一些小分子物质，例如维生素C、维生素E、维生素D3和烟酸或维生素B3的酰胺形式。此外，某些蛋白质（铁蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白、铜蓝蛋白）作为抗氧化剂，可以结合和封存过渡金属开始氧化反应。此外，血红素加氧酶-1（HO-1）是血红素代谢的限速酶，被认为能够降低OS和抑制炎症的抗氧化剂酶。 　　2 OS与OA的基础研究 　　Suantawee等[7]将35例OA患者和35例健康对照者作为研究对象，通过测定血浆和滑液中亚硝酸盐、MDA、维生素E的水平，以及铁离子还原抗氧化能力（FRAP），比较2组的抗氧化能力（TEAC）。结果OA患者的滑液中维生素E水平明显高于配对的血浆样本，总抗氧化能力实验组均较正常对照组显著降低，表明OS可能是OA发病的主要机制。王桂珍等[8]对40例膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）患者血清SOD进行分析，结果血清SOD值低于正常参考值的例数及所占百分比为90%，表明SOD与KOA病情活动性密切相关。自由基对软骨的损伤机制较为复杂，目前研究表明，OS可致关节软骨基质、软骨细胞和线粒体损伤，可能是OA的重要机制。