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无菌药品的GMP检查 上海市食品药品监督管理局认证审评中心 张 华 2010-08 2 提纲 无菌药品及特性 无菌药品GMP管理的基本原则 无菌药品生产管理的要点 无菌药品的GMP检查要点 2010-08 3 无菌药品及特性 无菌药品 一般指没有活体微生物存在的药品 特性 无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度 2010-08 4 实施GMP的目的 确保持续稳定地生产出合格的药品 适用于预定用途 符合注册批准要求和质量标准 最大限度减少药品生产过程中的风险 污染 交叉污染 混淆和差错 2010-08 5 确保产品质量与一致性的控制总策略 参考ICH Q6A 2010-08 6 无菌药品GMP管理的基本原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。 质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。 引自EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE,REVISION TO ANNEX 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, London, 21 September 2005 2010-08 7 无菌药品生产管理的要点 生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染 2010-08 8 小组讨论 有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？ 有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？ 有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？ 2010-08 9 无菌保证系统 定义 为保证产品无菌状态而采取的所有措施 引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S 2010-08 10 最终灭菌产品的无菌保证系统 产品设计 原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下的控制 控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序 防止已灭菌和未灭菌产品的混淆 保持产品的完整性 灭菌工艺 包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、验证校验等 引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S 2010-08 11 无菌药品的GMP检查要点 应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查 现场检查 了解厂房、设备、工艺、关键操作 核对相关规程和记录 记录需要进一步核实的信息 文件检查 核查验证文件 抽查相关规程和记录 2010-08 12 小组讨论 假如你在检查一家最终灭菌的小容量注射液生产企业，在洗安瓿和隧道烘箱干热处理工序，你会问哪些问题？ 2010-08 13 小组讨论 假如你在检查一家粉针剂的生产企业，可通过观察窗看到无菌灌装间，你会问哪些问题？ 2010-08 14 小组讨论 假如你在检查一家最终灭菌的大容量注射液生产企业，正在灭菌间检查，你会问哪些问题？ 2010-08 15 小组讨论 2010-08 16 厂房的检查要点 厂房布局和建造 洁净度级别的标准 关键操作区的空气流向 洁净区的压差 洁净区的清洁和消毒 环境监测（包括动态监测） HVAC系统的维护和监控 2010-08 17 洁净度级别的标准 WHO （GMP） 美国 （209E） 美国 （习惯分类） ISO/TC （209） EEC （GMP） 中国 新版GMP A M3.5 100 ISO 5 A A B M3.5 100 ISO 5 B B C M4.5 10 000 ISO 7 C C D M6.5 100 000 ISO 8 D D 2010-08 18 洁净度级别的标准（药品GMP2010版） A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。 2010-08 19 洁净度级别的标准（药品GMP2010版） 洁