病原毒素对组织细胞的作用.ppt

* * 其他内毒素受体 Toll-like receptor, TLR - TLR4可活化NF-KB，AP-1 - 使被转染的细胞合成及释放细胞因子 淋巴样和髓样细胞膜上一种73KD蛋白 髓样细胞膜上的两种清道夫受体 白细胞整合素CD11-CD18 补体受体CR3和CR4 * * 对抗内毒素的策略 与LPS结合，如抗LPS抗体和结合蛋白BPI 与LBP结合并抑制它与LPS结合，如抗LBP抗体 阻断单一的LPS受体，如抗CD14抗体 无毒或模拟的LPS阻断复式LPS受体 阻断LPS信号转导通路，如TPK抑制剂 * * * * 蛋白磷酸化和基因转录调控 丝裂素活化蛋白激酶（MAPKs) - 细胞外信号调节激酶 ERK - C-Jun 氨基端或应激活化蛋白激酶 JNK - ERK5 - p38 MAPK 要求丝/苏和酪氨酸双磷酸化才能激活酶 LPS激活细胞内的激酶级联反应涉及MAPK 家族成员： ERK1、ERK2和p38 * * MAPK通路-1 LPS处理单核巨噬细胞使多种蛋白酪氨酸磷酸化升高 MAPK或TPK抑制剂可阻断LPS诱导的同类酪氨酸磷酸化 P38和ERK1的酪氨酸磷酸化参与LPS-sCD14复合物激活EC信号转导 抗CD14单抗可阻断低剂量LPS诱导的酪氨酸磷酸化 * * MAPK通路-2 LPS诱导TNF基因表达中丝/苏氨酸磷酸化的重要作用 LPS刺激单核/巨噬细胞可激活丝/苏MAPK家族各成员，MAPK1-2、P38和人类同源物CSBP1-2 CSBP1-2的抑制剂可抑制TNFmRNA翻译 丝/苏磷酸酶1和2A可作用于转录和转录后水平，刺激单核细胞释放TNF * * TPK和MAPK / LPS参与细胞信号转导 * * LPS或LPS-CD14复合物 + 跨膜受体 跨膜受体蛋白胞浆区段磷酸化/或去磷酸化，脂类递质的形成 GTP酶通过接合蛋白在胞浆膜内侧聚集 多个蛋白激酶激活 * * LPS激活产EP细胞产生和释放EP的信号转导 ? ? LPS LBP CD14 TLR4 ? NF-?B pathway MAPK pathways TNF-?，IL-1，IL-6，etc Cellular membrane LBP: LPS binding protein TLR: Toll-like receptors * * * * 病原菌毒素对组织细胞的作用 内容提要 内毒素的结构、生物学活性和在体内的分布 机体对内毒素的反应 内毒素受体和细胞内的信号转导 宿主对革兰氏阳性菌及其毒素的反应 * * * * G-的外膜的结构和功能 不对称双层。LPS位于外层，数量多，覆盖面广 细菌对外环境的变化起反应和营养转运 阻止毒性成份的进入 LPS的完整性是细菌存活的基础 LPS是抗体、免疫抑制剂和药物攻击的靶点 * * 研究表明 LPS引起G-严重感染和全身炎症反应毒性 高活性免疫调节剂, 促使宿主对病毒和细菌感染的非特异性抵抗 对人类主要是毒性和致热作用 * * * * * * 内毒素的结构和生物活性 O 链 重要的抗原，宿主体内存活，抗生素的靶 核心区 外核心区： 己糖区 内核心区： 庚糖区，对细菌起存活作用 类脂体A 与LBP或细胞膜的受体识别分子特异结合 通过受体介导机制活化细胞 * * * * 内毒素的吸收和分布 来源: 外源性：LPS或G-菌 内源性: 肠道或炎症感染灶 吸收: 肠道 门静脉 肝脏 枯否细胞清 除; 肝、脾的巨噬细胞摄取快 分布: 在肝脾迅速升高,后从巨噬细胞缓慢排 出, 粪尿排出慢 * * 机体对内毒素的反应 宿主反应 发热、全身酸中毒、底物和氧利用紊乱、代谢异常、白细胞增多、高血糖、低血压、血管阻力下降、心输出量增加 可诱导髓样/非髓样细胞表达细胞因子、粘附蛋白和酶产生过多的炎症介质 ? 有利： 增强免疫反应 ? 不利： 机体的功能紊乱和加重疾病的发展 * * LPS/APP-1 急性期反应蛋白 a1酸性糖蛋白、a1抗胰蛋白酶、a1抗糜蛋白酶 a1巨球蛋白、C反应蛋白、补体成分C3、因子B 白蛋白和铁传递蛋白为负APP 多数具防御功能，少数参与发病过程 * * LPS/APP-2 APP的产生 LPS刺激单核巨噬细胞 - 诱导IL-1、IL-6、TNF - 激活NF-KB，调控APP基因表达 - IL-1、IL-6 促使下丘脑和垂体释放ACTH--GS -