β内酰胺类抗生素后效应的研究进展的论文.docVIP

　　β内酰胺类抗生素后效应的研究进展的论文 【摘要】 目的：近年来，国内外对β内酰胺类抗生素的后效应进行大量的探索和研究，抗生素后效应已经成为评价新抗生素药效动力学的重要参数之一，并为临床设计更加合理的给药方案提供了新思路。本文综合国内外相关文献，就抗生素后效应的概念、产生机制、特点及对临床用药的意义作一综述。 【关键词】 β内酰胺类抗生素；pae；pasme；plie β内酰胺类抗生素(βlactam antibiotics)是指化学结构中含β内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、单环β内酰胺类、碳青酶烯类及β内酰胺类抗生素与β内酰胺酶抑制剂的复合制剂等。由于该类抗生素品种繁多、抗菌活性强、抗菌谱广、安全性好，一直在临床上广泛应用，也是医药界新抗菌药开发的重要领域。目前，抗生素临床给药的方案确立主要依赖于药代动力学和药效动力学参数，其中抗生素的后效应是其中重要的参数之一。随着人们对抗生素后效应研究的不断深入，制定给药方案也变得更加科学和合理。 1有关抗生素后效应的概念 抗生素后效应(post antibiotic effect,pae)早在1946年即被parker等发现，但始终未引起重视，直到1977年，mcdonald等才提出了pae这个概念[1]。.pae是指细菌与抗生素短暂接触后，当抗菌药物被清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，它是抗生素对致病微生物所特有的效应。抗生素后亚抑菌浓度效应(post antibiotic submic effect, pasme)最早由ingle等人提出的[2]，pasme是指细菌与超抑菌浓度的抗生素接触后, 消除抗生素, 使细菌再次与亚抑菌浓度药物接触，其生长受到长时间延迟的效应[2,3]。抗菌药物在亚抑菌浓度时的效应(subm ic effect, sme)与pasme不同，sme是指细菌暴露在亚抑菌浓度下，生长受到抑制的效应[4]。sme常作为pasme的对照，以比较两者结果的差异，从而观察暴露于高浓度药物后，细菌生长所受的影响。抗生素后白细胞活性增强效应(post antibiotic leukocyte enhancement,pale)由mcdonald等人于1981年提出的，pale指在一些抗生素的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显增强的现象，这可以看作是另一种形式的抗生素后效应，表型是pae延??[5,6]。gerber[7]观察到处于pae期的细菌在股部患中性粒细胞减少症模型中未能被杀死，而在未患中性粒细胞减少症的对照组动物中被杀灭的速率很快，从而证明了在体内存在pale。β内酰胺酶抑制剂后效应(post βlactamase inhibitor effect,plie)是指细菌与β内酰胺抗生素/β内酰胺酶抑制剂复方制剂短暂接触后，只去除β内酰胺酶抑制剂，细菌生长受到持续抑制的效应。plie是在1992年由thorburn ce等首次提出[8]，随后不断地得到了证实[9,10,11,12,13]。这些理论的提出对评价抗菌药物的药效学和临床制定给药方案提供了重要依据。 2β内酰胺类抗生素后效应产生机制 关于β内酰胺类抗生素产生pae的机制至今还不十分明确。β内酰胺类抗生素能够与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(pbps)共价结合，破坏细胞壁的合成，导致细菌形成无细胞壁的环状体，pae就代表了细菌再合成细胞壁所需的时间，即细菌再合成新的pbps所需的时间[14]；另一种可能是抗生素与细菌细胞靶酶分子结合后，抗生素从细菌靶位解离及酶恢复活性所需的时间[3]；此外，抗生素后促白细胞效应(pale)也是产生体内pae的重要机制之一，细菌与高浓度的抗生素接触后，菌体发生变形，更易为吞噬细胞识别，产生抗生素与白细胞的协同效应，使细菌恢复再生长的时间延长[15]。有关β内酰胺类抗生素的pasme机制认为，当细菌暴露于超抑菌浓度的药物时, 药物与菌体的pbps共价结合, 在药物消除后, 大部分的pbps仍处于钝化状态, 此时只需少量药物即可与新合成的pbps结合, 使细菌的生长被持续抑制[16]。在人体中, 血清与组织中的药物浓度均为缓慢下降, 故在2次给药间隔期间细菌即有机会接触超抑菌或亚抑菌浓度的药物, 而亚抑菌浓度的药物足以改变细菌代谢、细菌胞壁结构及细菌的形态, 以至影响细菌对上皮细胞的吸附力[17], 从而降低其致病力, 且使细菌更易于被巨噬细胞吞噬, 故在较长的给药间歇期间,pasme和宿主强大的免疫功能对抑制细菌生长起着重要作用[18]。plie可能的机制是β内酰胺酶被酶抑制剂抑制后，细菌重新产生足够新酶以水解β内酰胺类抗生素的时间，或是细菌潴留的酶抑制剂消耗完的时间[13]；还有可能就是β内酰