尤利沙星制备普卢利沙星的反应选择性研究的论文.docVIP

　　尤利沙星制备普卢利沙星的反应选择性研究的论文 作者：彭锋，林丽薇，王玉平，汪岩峰 【摘要】 　　目的 优化尤利沙星与4溴甲基5甲基1，3二氧杂环戊烯2酮(dmdobr)反应的条件，提高生成普卢利沙星的选择性。方法 考察用作缚酸剂的碱、反应温度、加料方式等因素对反应的选择性的影响。结果 有利于选择性生成普卢利沙星的因素为：二异丙胺、三乙胺gt;khco3k2co3，低温gt;高温，先滴加dmdobr和先滴加碱2种方式效果相当。结论 优化工艺可为普卢利沙星的工业化生产提供参考。 【关键词】 普卢利沙星 尤利沙星 反应选择性 abstract:objective to study the optimal preparation procedure of prulifloxacin from ulifloxacin. methods experiments pact of base (as acid binder), temperature and the order of feeding raaterials on the reaction selectivity.results the positive effects for the reaction selectivity: diisopropylamine(dipa), triethylamine(tea)gt;khco3k2co3,loperaturegt;higher temperature, and the effects of taterials e.conclusion the optimized preparation procedure might be useful for industrial production. 　　key dobr)缩合而成[1]，在反应中，溴化物释放出一个溴化氢分子，如果没有碱性物质存在，溴化氢分子会与未反应的尤利沙星原料结合，阻止尤利沙星与dmdobr的反应，使反应不完全，因此常在反应中加入碱以缚住生成的溴化氢，无水碳酸钾和碳酸氢钾是最常用的缚酸剂[1,2]。 　　缚酸剂的碱性强弱对反应的选择性有很大的影响，当用碱性较强的缚酸剂如碳酸钾时，尤利沙星的哌嗪基上的氮和羧酸上的氧都带有孤对电子，可同时各对一个dmdobr分子的溴代的正碳离子进行亲核取代，生成6氟1甲基7[4(5甲基2氧代1，3二氧杂环戊烯4基)甲基1哌嗪基]4氧代4h[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2α]喹啉3羧酸 (5甲基1，3二氧杂环戊烯2酮4基)甲基酯(化合物3)[3]，也可以进攻dmdobr的缺电子的羰基碳发生亲核加成反应，继而开环、脱溴化氢而生成7[4((3氧代丁基1烯2氧)羰基1哌嗪基]6氟1甲基4氧代4h[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2α]喹啉3羧酸(化合物4)[4]。 　　文献[3，4]比较了khco3和二异丙胺、n，n二异丙基乙基胺、三丁基胺3种有机胺对反应选择性的影响，证明4种碱中以二异丙胺的效果最好。 　　本文研究碱的种类(碱性强弱)、温度和加料顺序3种因素对合成普卢利沙星选择性的影响,设定反应的条件范围：4种常用碱(k2co3、khco3、三乙胺和二异丙胺)、-10 ℃～室温以及dmdobr与碱的加料顺序，其中三乙胺作为缚酸剂和加料方式的影响未曾有文献报道。本文还定向合成化合物1-4，并通过hplc方法测定了粗品中各组分的含量。 　　1 仪器与试剂 　　美国agilent公司1100型高效液相色谱仪，含在线真空脱气机、四元梯度泵、自动进样器和二极管阵列检测器(dad);色谱柱：diamonsil ods c18，250 mm×4.6 mm，5 μm);yrt3型熔点仪(天津大学精密仪器厂);核磁共振和质谱由中山大学分析测试中心测定。 　　乙腈(色谱纯，天津市科蜜欧科技有限公司)，其他试剂均用化学纯。 　　2 方法与结果 　　2.1 普卢利沙星粗品的制备 　　方法1：按表1实验16和8设定的条件，尤利沙星3.49 g(0.01 mol)、碱(0.015 mol)和dmf 20 ml混合搅拌，滴加dmdobr(0.012 mol)的dmf 5 ml溶液，滴毕维持温度搅3 h，将反应液倾入100 ml冰水中，并用冰醋酸调ph至6-7，搅拌30 min过滤，水洗，收集固体，真空干燥得粗品。 　　方法2：按表1实验7设定的条件，尤利沙星3.49 g(0.01 mol)、dmdobr(0.012 mol)和dmf 20 ml混合搅拌，滴加碱(0.015 mol)的dmf 5 ml溶液，滴毕维持温度搅拌3 h，将