嗅鞘细胞移植修复脊髓损伤的研究进展.docVIP

　　嗅鞘细胞移植修复脊髓损伤的研究进展 作者：张志强 　黄永辉　沈铁城 脊髓损伤(spine cord injury，SCI)是骨科领域常见的疾病，损伤后果严重，给受害者个人和 社会 都带来了巨大负担。其 治疗 一直是 科学 家和临床医生面临的颇具挑战性的 问题 。以往一直认为脊髓损伤后，将引起损伤段以下永久性感觉、运动和括约肌功能丧失。然而近年来 研究 发现，嗅神经鞘细胞(olfactory ensheathing cells，OECs)不仅能促进轴突再生，且能引导再生的轴突重新进入中枢神经系统，从而与靶器官形成新的功能连接［1］。因此，OECs被认为是细胞移植修复SCI中很有希望的种子细胞之一，并且具有潜在的临床 应用 价值。 　　1 OECs促进SCI修复的功能 　　OECs是 目前 唯一一种在成熟阶段还有生长能力的特殊类型的胶质细胞，广泛分布于嗅黏膜、嗅神经和嗅球的表面两层(嗅神经纤维层和嗅小球层)。同时具有中枢神经系统中星形胶质细胞与周围神经系统中雪旺氏细胞的某些特性，但是在发育、形态、免疫组织化学等诸多方面，又与其他类型的胶质细胞存在一些差异。OECs修复SCI的作用机制尚未被阐明，可能包括以下几个方面： 　　1.1 改变S损伤的局部环境功能 　　在体外培养和体内研究中发现，它能分泌大量不同种类的神经营养因子和支持因子，如BDNF、NGF、NT3、NT4，以及血小板源生长因子、神经肽等［2］，嗅鞘细胞膜上有与细胞黏附和轴突生长有关的分子，如层黏连蛋白、含唾液酸的分子和神经细胞黏附分子，这些特性为神经轴突的再生建立了良好的内在环境，有助于损伤轴突的伸长、生长，促进轴突到达靶点，帮助神经功能恢复。比如，受损的上行感觉神经元轴突对NGF、BDNF、NT3易感，受损的红核脊髓和皮质脊髓的轴突对BDNF易感，BDNF有促进红核脊髓轴突再生，使皮质脊髓轴突存活的能力。NT4可阻止大白鼠红核脊髓的神经元萎缩，并促进红核脊髓再生，GDNF能促进蓝斑的去甲肾上腺素使神经元存活和轴突再生。 　　1.2 促进轴突和髓鞘的再生 　　Devon等［3］通过实验证实在神经脱髓鞘的情况下，OECs在体外能帮助神经轴突髓鞘再生和加速神经电生理传导速度。Franklin等［4］则首先提出OECs能在体内髓鞘再生。OECs不但能使单个神经轴突髓鞘化，也能围绕一组神经轴突形成神经束。最大优点是利用其能诱导神经轴突的再生和中枢神经轴突的髓鞘再生双重作用，促进神经功能的恢复［5］。另外，在培养的OECs中加入钙离子整合剂BAPTAAM可减少轴突的生长，间接证明了钙离子介导的细胞信号转导途径，对其发挥作用有重要的 影响 。 　　1.3 帮助神经轴突穿越瘢痕和伸延作用 　　OECs移植后所创造的微环境能抑制空洞形成和瘢痕增生，刺激感觉、运动轴突长入损伤区域。溶血磷酸酶(LPA)通过小分子鸟苷酸三磷酸酶(RhoGT Pase）、促细胞分裂原活化蛋白激酶(MAＰK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的信号转导级连通路影响ＯECs增殖、迁移和骨架蛋白的组装，对其发挥特殊的作用有重要意义［7］。还有作为一种具有中枢神经系统星形胶质细胞和外周神经系统雪旺氏细胞特性的独特细胞类型，嗅鞘细胞在正常情况下也存在于中枢神经系统内，与中枢神经的整合与在其内的迁移是 自然 的，也就使得嗅鞘细胞所形成的支架桥梁—神经胶质桥，能够穿越再生轴突无法通过的胶质瘢痕，达到相应的靶点，恢复损伤的神经功能［8］。 　　1.4 在脊髓实质内迁移的能力 　　Verdue等［9］将预先标记的嗅鞘细胞注射到T12、L1脊髓处，15 d后在T9、10，L4～L6的脊髓处发现这些预先标记的嗅鞘细胞。Boruch等［10］报道在脊髓背侧半切后，嗅鞘细胞能在受损的脊髓背侧迁移，但它们并没进入未受损脊髓的腹侧。最后，有试验表明移植到宿主体内的嗅鞘细胞能在宿主内最长存活7个月［11］。所有这些表明嗅鞘细胞有能力在受损部位为轴突再生和延伸提供一个较长时间的有利微环境。 　　2 OECs移植治疗SCI的基础研究状况 　　在不同的脊髓损伤动物模型中，被移植到成年鼠脊髓损伤区的OECs能与宿主的神经实体组织融合为一体，帮助再生神经轴突穿越抑制屏障和胶质瘢痕组织，并伴随再生的神经轴突伸延到相应靶点。 　　1997年Li Y等［12］报道了他们的研究成果，在切断皮质脊髓束后移植OECs，6 d后他们发现这些被切断的皮质脊髓束纤维沿着轴心向远端伸展2～3 mm，到3周后，伸展的轴突由雪旺细胞型OECs形成束，星形胶质细胞型OECs形成髓鞘，穿越损伤区，重新加入尾端的皮质脊髓束中重建功能连接，大鼠前肢功能得到明显恢复；Ramon等［13］选择了脊髓横断损伤模型，观察到OECs能促