Epitope Flexibility and Dynamic Footprint Revealed by Molecular Dynamics of a pMHC-TCR Complex 英文参考文献.docVIP

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2017-05-11 发布于上海
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Epitope Flexibility and Dynamic Footprint Revealed by Molecular Dynamics of a pMHC-TCR Complex 英文参考文献

EpitopeFlexibilityandDynamicFootprintRevealedby MolecularDynamicsofapMHC-TCRComplex CyrilF.Reboul1,2.,GrischaR.Meyer1,3.,BenjaminT.Porebski1,NatalieA.Borg1*,AshleyM.Buckle1* 1DepartmentofBiochemistryandMolecularBiology,MonashUniversity,Victoria,Australia,2ARCCentreofExcellenceinStructuralandFunctionalMicrobialGenomics, MonashUniversity,Victoria,Australia,3MonasheResearchCentre,MonashUniversity,Victoria,Australia Abstract ThecrystalstructuresofunligandedandligandedpMHCmoleculesprovideastructuralbasisforTCRrecognitionyetthey represent‘snapshots’andofferlimitedinsightintodynamicsthatmaybeimportantforinteractionandTcellactivation. MHCmoleculesHLA-B*3501andHLA-B*3508bothbinda13merviralpeptide(LPEP)yetonlyHLA-B*3508-LPEPinducesa CTLresponsecharacterisedbythedominantTCRclonetypeSB27.HLA-B*3508-LPEPformsatightandlong-livedcomplex with SB27,but the relativelyweak interaction between HLA-B*3501-LPEP and SB27fails totrigger an immuneresponse. HLA-B*3501andHLA-B*3508differbyonlyoneaminoacid(L/R156)locatedona2-helix,butthisdoesnotaltertheMHCor peptide structure nor does this polymorphic residue interact with the peptide or SB27. In the absence of a structural rationalisationforthedifferencesinTCRengagementweperformedamoleculardynamicsstudyofbothpMHCcomplexes andHLA-B*3508-LPEPincomplexwithSB27.ThisrevealsthatthehighflexibilityofthepeptideinHLA-B*3501comparedto HLA-B*3508,whichwasnotapparentinthecrystalstructurealone,mayhaveanunder-appreciatedroleinSB27recognition. The TCR pivots atop peptide residues 6–9 and makes transient MHC contacts that extend those observed in the crystal structure. Thus MD offers an insight into ‘scanning’ mechanism of SB27 that extends the role of the germline encoded CDR2aandCDR2bloops.OurdataareconsistentwiththevastbodyofexperimentalobservationsforthepMHC-LPEP-SB27 interactionandprovideadditionalinsightsnotaccessibleusingcrystallography. Citation:ReboulCF,MeyerGR,PorebskiBT,BorgNA,BuckleAM(2012)EpitopeFlexibilityandDynamicFootprintRevealedbyMolecular