Retinoblastoma Loss Modulates DNA Damage Response Favoring Tumor Progression 英文参考文献.docVIP

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2017-05-13 发布于上海
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Retinoblastoma Loss Modulates DNA Damage Response Favoring Tumor Progression 英文参考文献

RetinoblastomaLossModulatesDNADamageResponse FavoringTumorProgression MarcosSeoane1,PabloIglesias1,TeresaGonzalez2,FernandoDominguez2,MaximoFraga3 ,Carlos Aliste3,JeronimoForteza3,JoseA.Costoya1* 1MolecularOncologyLab,DepartamentodeFisioloxia,FacultadedeMedicina,UniversidadedeSantiagodeCompostela,SantiagodeCompostela,Spain,2Fundacion GalegadeMedicinaXenomica,ServicioGalegodeSaude,SantiagodeCompostela,Spain,3DepartamentodeAnatomiaPatoloxicaeCienciasForenses,Universidadede SantiagodeCompostela,SantiagodeCompostela,Spain Abstract Senescenceisoneofthemainbarriersagainsttumorprogression.Oncogenicsignalsinprimarycellsresultinoncogene- inducedsenescence(OIS),crucialforprotectionagainstcancerdevelopment.Ithasbeendescribedinpremalignantlesions thatOISrequiresDNAdamageresponse(DDR)activation,safeguardoftheintegrityofthegenome.Herewedemonstrate howthecellularmechanismsinvolvedinoncogenictransformationinamodelofgliomauncoupleOISandDDR.Weuse thistumortypeasaparadigmofoncogenictransformation.Inhumangliomasmostofthegeneticalterationsthathave beenpreviouslyidentifiedresultinabnormalactivationofcellgrowthsignalingpathwaysandderegulationofcellcycle, featuresrecapitulatedinourmodelbyoncogenicRasexpressionandretinoblastoma(Rb)inactivationrespectively.Inthis scenario, the absence of pRb confers a proliferative advantage and activates DDR to a greater extent in a DNA lesion- independentfashionthancellsthatexpressonlyHRasV12.Moreover,RblossinactivatesthestresskinaseDDR-associated p38MAPKbyspecificWip1-dependentdephosphorylation.Thus,Rblossactsasaswitchmediatingthetransitionbetween premalignant lesions and cancer through DDR modulation. These findings may have important implications for the understandingthebiologyofgliomasandanticipateanewtarget,Wip1phosphatase,fornoveltherapeuticstrategies. Citation: Seoane M, Iglesias P, Gonzalez T, Dominguez F, Fraga M, et al. (2008) Retinoblastoma Loss Modulates DNA Damage Response Favoring Tumor Progression.PLoSONE3(11):e3632.doi:10.1371/journal.pon