基于结构和药效团特征的人类腺苷受体拮抗剂选择性比较.pdfVIP

物理化学学报(Wuli Huaxue Xuebao) 1584 Acta Phys. -Chim. Sin. 2015, 31 (剖， 1584- 1596 August [Article] doi: 10.3866IPKU.WHXB201505253 基于结构和药效团特征的人类腺昔受体拮抗剂选择性比较 刘振明* 张亮仁* 曾凌晓 李欣然 金宏威 (北京大学药学院，天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京 100191) 摘要:腺背受体是重要的治疗靶标，选择性腺昔受体拮抗剂具有广泛的临床应用前景.本文通过同源模建构建 了腺背人、 A A3受体的结构，采用LigandScout 3.12软件分别构建了腺昔受体四种亚型的拮抗剂药效团模 和 2B 型.然后利用Schrödinger程序中的Induced Fit Docking模块完成受体·拮抗剂结合模式的预测，并与药效团结 果进行比对.结果发现，由于结合口袋部位的残基在家族间高度保守，模建得到的各个亚型受体的初始结构活 性口袋部位极为相似，无法用于亚型选择性拮抗剂的识别.而腺昔受体四种亚型拮抗剂药效团的药效特征与空 间排布都不同，并与以前突变实验信息相吻合.研究结果说明，结合口袋部位的优化是模建中的关键步骤，基于 配体的药效团模型所包含的一系列药效特征元素如氢键受体、氢键供体、疏水基团、芳环中心，可以很好地 表征受体结合部位氢键、疏水空腔的位置及其方向.本文研究结果可以为进一步的优化同源模建结果，寻找新 型的人类腺苦受体选择性拮抗剂提供理论依据. 关键词:药效团， 人类腺背受体; 拮抗剂; 选择性 中图分类号: 0641 Comparison of the Selectivity of Human Adenosine Receptor Antagonists Based on Structure and Pharmacophore Features ZENG Ling-Xiao LI Xin-Ran JIN Hong-Wei Ll U Zhen-Ming* ZHANG Liang-Ren* (State Key Laboratory ofNa阳ral and Biomimetic Drugs , School ofPharmaceutical, Peking Univers仰， Beijing l00191 , P. R. China) Abstract: Adenosine receptors (ARs) are crucial therapeutic targets , and selective adenosine receptor antagonists are promising for numerous therapeutic applications. In this study , three dimensional models of human adenosine A A2B and A3 receptors (A,AR, A2BAR , A3AR , respectively) were generated by homology modeling. In addition , pharmacophore