转化生长因子β及其受体Smad信号通路与大肠癌研究进展.docVIP

转化生长因子β及其受体Smad信号通路与大肠癌研究进展 　　【关键词】 肠肿瘤;转化生长因子β;信号传递 　　文章编号:1003-1383(2009)05-0599-03 　　中图分类号:R 735.3??+4文献标识码:A 　　doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2009.05.053 　　 　　转化生长因子(transforming growth factorβ,TGFβ)是一类功能复杂的多肽类细胞因子超家族,包括TGFβ????1~5,几乎体内的所有细胞都能产生并存在其受体。它不仅具有抑制上皮细胞和造血细胞的增殖,促进细胞凋亡的功能,还对多种上皮性肿瘤细胞(如肝癌、肺癌、大肠癌、胃癌、乳腺癌及前列腺癌等)的体外增殖起负向调控作用[1]。体内多种细胞都可合成TGFβ,并通过自分泌或旁分泌方式与细胞表面的膜受体结合而起作用。研究发现不同的细胞株对TGFβ的反应不同,并且存在着逃逸TGFβ负调控的现象。因此,TGFβ在肿瘤的发生、发展中是一把“双刃剑”,虽然TGFβ从抑癌作用转成促癌作用的机制以及转变阶段仍不十分清楚,但发现大肠癌患者存在TGFβ的高表达,与侵袭转移和预后密切相关[1~4]。本文就近年来TGFβ及其受体Smad信号通路对大肠癌的调控作用作一综述。 　　 　　TGFβ及其受体与信号传递 　　TGFβ最初是从人血小板、人胎盘中分离纯化而来,由于其可诱导正常大鼠肾成纤维细胞(NRN)转化为肿瘤细胞,因而命名为TGFβ。TGFβ的活性结构是25KD的二聚体,由两条相同的12.5KD肽链依靠二硫键连接而成。TGFβ是一类具有多种生物学功能的多肽类生长因子超家族,包括TGFβ家族、Vg相关家族、抑制素/激活素家族。其中TGFβ家族有五种异构体,分别为TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、TGFβ4、TGFβ5。目前研究最为深入和活跃的是TGFβ1,其在细胞增殖与分化、间质形成、组织损伤修复、胚胎发育中均起重要作用。TGFβ存在于人和哺乳动物的多种正常体细胞、造血细胞和胚胎细胞中,许多转化细胞和肿瘤细胞均有TGFβ表达,其中TGFβ1占90%以上,活性最强。 　　TGFβ受体(TGFβ receptor,TβR)广泛分布于正常和肿瘤细胞表面,是一种跨膜糖蛋白,由胞外配基结合区域、信号跨膜元件和胞内Ser/Thr激酶区域组成。TGFβ糖蛋白受体有3种亚型,分别为TβRI、TβRⅡ、TβRⅢ型。TβRI型受体分子质量为65KD;TβRⅡ型受体分子质量为85110KD;TβRⅢ型受体分子质量为600KD,由2个分子质量为280～300KD的亚基组成,对受体克隆和定序分析后发现,I型受体和Ⅱ型受体具有丝氨酸/苏氨酸激酶部位。I型受体要有Ⅱ型受体同时参与才能与TGFβ1结合,而Ⅱ型受体不需要I型受体的存在即可与TGFβ1结合,但要有I型受体同时参与才能进行信号传递。Ⅲ型受体为β糖蛋白,其与TGFβ1有高亲和性,是TGFβ1的异侧复合体,负责将TGFβ1呈递给受体分子,Ⅲ型受体不直接参与信号的传递过程[5,6]。 　　TGFβ1作用机制与Smad蛋白结构 　　TGFβ1无论是通过自分泌途径还是通过旁分泌途径,都要与TGFβ受体结合才能发挥作用。TβRI型和TβRⅡ型受体都是由细胞外配体结合区和细胞内参与信号传递的具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性结构的区域所组成。有研究表明,TβRI型和TβRⅡ型受体形成的异二聚体在TGFβ信号传导中起主导作用。TGFβ1首先直接与TβRⅡ型受体结合,形成二元复合物。此时TGFβ1构象发生改变,从而可被TβRI型受体所识别并结合,形成TβRⅡTGFβTβRI复合物。TβRⅡ型受体胞内区高度保守,具有使自身磷酸化的激酶功能,可将胞内区的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化,磷酸化的TβRI型受体将信号放大并进一步向后传递,从而进一步作用于下游的Smad蛋白,产生相应的生物学效应[6,7,8]。 　　Smad蛋白是由Smad基因编码的相对分子质量为42～60KD的蛋白质分子,是TGFβ受体复合物的下游信号调节蛋白,存在于胞质中,可将信号由胞膜传导至胞核调节转录[8]。目前,在哺乳动物中已发现8种Smad蛋白,从结构和功能上分为3个亚型。①受体调节性Smads(RSmads),包括Smad????1,2,3,5,8,作为TβRI激酶的底物,磷酸化活化后入核,转导特异性信号,调节特异基因的表达;②其介导性Smad(COSmad即Smad??4),是不同亚型TGFβ诱导基因表达调控和随后抑制生长必需的关键转录因子,能与RSmads相互作用,形成异聚体;③抑制性Smads(ISmads),包括Smad????6,7,作用为阻断RSmads磷酸化活化或干扰RSmads和COSmad形成异聚体