分子生物学chapter9疾病与人类健康.ppt

分子生物学 第九章 疾病与人类健康 HIV依靠血、血制品以及人体分泌的奶液和精液等传播，主要感染T淋巴细胞，也感染B淋巴细胞和单形核细胞等。 HIV感染形成多核巨细胞，并导致细胞死亡。HIV病毒可以通过所感染细胞扩散到全身，已在淋巴细胞、脑、胸腺、脾等组织发现了该病毒。 自然界广泛存在着突变株。 图8-12 HIV I病毒粒子结构模式图。其中gp120和gp41为外膜蛋白，MA为内膜蛋白，CA为外壳蛋白，NC为核衣壳蛋白，RT为反转录酶。 9.2.2 HIV基因组及其编码的蛋白 HIV基因组由两条单链正链RNA组成，每个RNA基因组约为9.7kb。在RNA5’端有一帽子结构（m7G5’GmpNp），3’端有多聚(A)尾巴。 主要由5’末端LTR、结构蛋白编码区（gag）、蛋白酶编码区（pro）、具有多种酶活性的蛋白编码区（pol）、外膜蛋白（env）和3’未端LTR组成。 HIV I基因编码区有很多重叠，尤其在基因组的3’端。HIV基因组中的部分基因如Tat和Rev是不连续的，被插入的内含子分隔成两个外显子。 HIV I至少有4个功能性的剪接供体位点和6个受体位点 图8-13 HIV I基因结构和所编码的主要蛋白 2. HIV编码的蛋白质及其主要功能 HIV的结构蛋白主要包括3个基因。gag基因编码病毒的核心蛋白，翻译时先形成一个5.5×104的前体(p55)，然后在HIV蛋白酶的作用下被切割成p17、p24、p15三个蛋白。P24和p17分别组成HIV颗粒的外壳（CA）和内膜蛋白(MA)，p15进一步被切割成与病毒RNA结合的核衣壳蛋白(NC)p9和p7。 Pol基因编码病毒复制所需的酶类包括逆转录酶p66、整合酶p32。 从pol和gag基因重叠区内起始的一段序列为pro基因，它编码蛋白酶p22，在切割HIV蛋白前体的过程中起作用。 env编码8.8×104的蛋白质，经糖基化后其相对分子质量增至1.6×105，是HIV包膜糖蛋白Gp160的前体，可进一步被切割成Gp120和Gp41。 Gp120是外膜蛋白，感染细胞时可与细胞的CD4受体蛋白相结合，并与G蛋白偶联受体（GPCR）家族中的一个跨膜蛋白发生相互作用。 Gp41是跨膜蛋白（TM），嵌入病毒包膜脂质中，对HIV的侵染和致病有非常重要的作用。 图8-14 HIV I感染小神经质细胞和巨噬细胞过程中信号传导及与其受体CD4和辅助受体相互作用示意图。 3.HIV膜蛋白主要功能区 （1）主要抗原决定簇：包括V3区（第301-324位的环状肽段）的主抗原决定簇及若干个较弱的决定簇，其中有两个分别位于Gp41的616-632位和724-751位。 （2）T细胞决定簇：两个辅助性T细胞决定簇T2和T1分别在105-117位的C1区和421-436位的C4区，一个主要细胞毒T细胞决定簇位于第308-322位。另有3个较弱的细胞毒T细胞决定簇在Gp41上。 （3）CD4受体结合区：该区位于423-427位（C4区）。在上述功能区以外的某些氨基酸突变也能影响gp120的功能，说明上述各功能区发挥作用还依赖于整个分子特定的空间构象。 9.2.3 HIV的复制 HIV与受体结合后，病毒核心蛋白和两条RNA链进入细胞。反转录酶以病毒RNA为模板合成单链DNA，并由宿主细胞DNA聚合酶合成双链DNA（原病毒），经环化后进入细胞核并整合到染色体上，随细胞的分裂传代。可长期潜伏。 主要过程如下： ①原病毒整合到宿主染色体上，无症状； ②原病毒利用宿主细胞的转录和合成系统转录产生病毒mRNA，其中一部分编码病毒蛋白，与基因组RNA组装成新的病毒颗粒，从寄主细胞中释放出来侵染其它健康细胞； ③寄主细胞瓦解死亡。 图8-15 HIV I在人体细胞内的复制和侵染过程示意图 9.2.4 HIV的感染及致病机理 HIV感染人体后立即大量复制和扩散，血清中出现HIV抗原，从外周血细胞、脑脊液和骨髓细胞中均能分离出HIV,是HIV原发感染的急性期。 大约70%以上的原发感染者在感染后2-4周内出现急性感染症状，包括发热、咽炎、淋巴结肿大、关节痛、中枢及外周神经系统病变、皮肤斑丘疹、粘膜溃疡等，持续1-2周后进入HIV感染的无症状潜伏期。 无症状潜伏期（可长达数年）。此时无任何临床症状，外周血中HIV抗原含量很低甚至检测不到。随感染时间的延长，HIV重新开始大量复制并造成免疫系统损伤。临床上病人感染逐步发展到持续性全身性淋巴腺病（PGL）、艾滋病相关综合症（APC）等，直至发展到艾滋病。 HIV除在细胞内大量繁殖造成细胞死亡外，还可通过以下几种途径导致免疫功能下降： ①HIV粒子表面的gp120蛋白脱落，与正常细胞膜上CD4受体结合，使该细胞被免疫系统误认为病毒感染细胞而遭杀