细胞凋亡信号传导的一般特征.ppt

The Molecular Mechanisms Of Apoptosis 细胞凋亡的分子机制 第四讲 细胞凋亡的信号传导 1、细胞凋亡信号传导的一般特征 2、调控细胞凋亡的传统信号途径 3、调控细胞凋亡的死亡信号途径 4、参与细胞凋亡的其他信号传导系统 1、细胞凋亡信号传导的一般特征 （1）细胞凋亡的信号传导途径的特点 信号传导系统具有多样性 信号传导途径的启动可因细胞的来源、种类、生长环境及诱导因素的不同而有差异 细胞凋亡与细胞增殖、分化过程中的信号传导系统间存在部分共同的通道 细胞内被同一信号激活的多条途径间存在互通交叉点 （2）当前细胞信号传导途径的研究 基本按如下3个阶段 进行： 确定哪些重要的调节信号在传统（细胞增殖）信号传导途径中对细胞凋亡过程具有关键的调控作用 利用分子和细胞生物学手段确定与这些调节信号直接作用靶分子的性能 通过逐步追踪阐明信号传导途径的具体内容 （3）细胞凋亡信号传导系统与其诱导因素的相互关系 不同诱导细胞凋亡的因素可以通过相同的信号传导系统诱发细胞凋亡 在一种体系中促进细胞凋亡的信号可在另一个体系中抑制细胞凋亡 不同信号传导系统是相互联系和相互作用的整体，呈复杂的调控网状结构 （4）信号传导的一般途径 各种生理条件或非生理条件下的刺激因素都可作为细胞凋亡的第一信号系统 第一信使系统与细胞膜结核并作用以后，可与细胞内的激素受体相作用，或刺激第二信使系统，如Ca2+、cAMP等 通过共同通道改变某些基因的表达，导致细胞凋亡的发生 2、调控细胞凋亡的传统信号途径 （1）G结合蛋白（GBP/GRP/GP）信号途径与细胞凋亡 G结合蛋白信号途径是由GBP、G蛋白偶联受体（GpCR）、腺苷酸环化酶（AC）三部分组成 Signaling Pathway from G-Protein Families Signaling Pathway from G-Protein Families （A）cAMP与细胞凋亡 应用cAMP的类似物或诱导剂使细胞内的cAMP浓度升高时，可有效地诱导细胞发生凋亡 cAMP的作用与导致细胞凋亡的蛋白质磷酸化的改变有关 体外的实验一致认为，cAMP诱导的细胞凋亡是由激活的cAMP依赖性PKA介导的，并需要Ca2+的存在 cAMP可诱导内源性核酸内切酶的激活，推测cAMP可通过PKA使关键的蛋白质分子发生不同程度的磷酸化，进而影响内源性核酸内切酶的活性 然而，在一些模型系统中又发现cAMP可抑制细胞凋亡 cAMP及其类似物可抑制因撤退神经生长因子（NGF）而诱导的神经细胞、老化的中心粒细胞凋亡和启动T细胞受体引起的T细胞杂交瘤细胞凋亡 cAMP信号系统对细胞凋亡的影响可能与细胞类型有关 （B）Ca2+与细胞凋亡 Ca2+可激活核酸内切酶 Ca2+可激活蛋白酶 Ca2+可激活PKC Ca2+可调节磷脂酶活性 Ca2+对谷氨酰胺转移酶的调节 有证据表明，Ca2+浓度的升高引起细胞凋亡并非是普遍现象，因此，可能起决定作用的因素是维系某一细胞生存的Ca2+浓度的失衡 （C）PKC/PKA与细胞凋亡 PKA和PKC是体内主要催化蛋白质磷酸化的激酶 PKA受cAMP激活，PKC的直接活化分子是DAG PKC促进细胞凋亡的机制可能与PKC的活化可激活离子通道，使G蛋白发生磷酸化，导致GP活化或表达的下调，引起cAMP水平升高有关 不同的PKC同工酶在凋亡调节中担负着不同的功能 Activation of the MAPK-signalling pathway. Ras-MAPK途径与细胞凋亡信号的传导 Activation of the MAPK-signalling pathway. Ras-MAPK途径与细胞凋亡信号的传导 3、调控细胞凋亡的死亡信号途径 （1）死亡因子及其受体 死亡因子：FasL和TNF 死亡因子受体：Fas（CD95）和TNFR （2）FasL/TNF介导的信号传导途径 神经鞘磷脂途径 蛋白酶途径 蛋白激酶C途径 磷脂酶A2（PLA2）脂氧化酶途径 磷脂酰肌醇-磷脂酶C途径 酪氨酸激酶（PTK）途径 Daxx途径 TRAIL途径 核转录因子NF-kB途径 4、参与细胞凋亡调控的其他信号传导系统 （1）T细胞受体信号传导途径与细胞凋亡 TCR抗原受识别，第二信使为DAG和Ca2+ TCR/CD3信号传导途径导致的细胞凋亡，是通过DNA结合蛋白Nurr77来调节的 T Cell Receptor Signaling Pathway T Cell Receptor Signaling Pathway （2）粘附分子与细胞凋亡 粘附分子：多属跨膜糖蛋白位于细胞表面的粘附受体 分类：免疫球蛋白